Около 3-5 процентов случаев рака легких вызваны изменениями в гене ALK. В 2011 году FDA предоставило ускоренное одобрение препарата кризотиниб для борьбы с этими изменениями ALK. Тем не менее, остаются две основные проблемы: кризотиниб не проникает в мозг и поэтому не может воздействовать на ALK-положительный рак легкого в центральной нервной системе, а генетическое разнообразие рака позволяет позднее расти субпопуляциям, которые могут сопротивляться препарату. ведет к возобновлению роста. В ответ исследователи активно разрабатывают ALK-ингибиторы нового поколения.
Результаты многоцентрового клинического испытания фазы 2 с участием 222 человек ингибитора ALK следующего поколения, бригатиниба в дозе 180 мг / день, применяемого после неэффективности кризотиниба, показали частоту ответа 54% и 12.9-месячная выживаемость без прогрессирования. (Эффекты были ниже при более низкой дозе.) Результаты опубликованы в Журнале клинической онкологии.
"Что показывает бригатиниб в этой более высокой дозе, так это сравнимая скорость ответа с другими ингибиторами ALK следующего поколения после кризотиниба, но – и это важно – продолжительность этого преимущества, по-видимому, значительно больше," говорит D. Росс Камидж, доктор медицинских наук, заведующий отделом исследований рака легких в Онкологическом центре CU и директор отделения торакальной онкологии Медицинской школы CU Джойс Зефф. Камидж – старший автор статьи.
Фактически, Камидж указывает, что на момент публикации многие пациенты, включенные в это испытание, продолжали контролировать рак, и что более поздние результаты, представленные на научных конференциях, показывают, что медиана выживаемости без прогрессирования при применении бригатиниба в отношении ALK-положительного рака легких может быть снижена. ближе к 16 месяцам.
"Когда рак становится устойчивым к кризотинибу, другие ингибиторы ALK следующего поколения контролируют рак в течение примерно 7 или 9 месяцев. В этой публикации показано 12.9-месячная выживаемость без прогрессирования заболевания и наши обновленные данные, свидетельствующие о более длительном контроле, позволяют предположить, что все эти препараты не одинаковы," Камидж говорит.
Это исследование вместе с данными фазы 1, показывающими сопоставимую активность при той же дозе и относительно небольшом количестве побочных эффектов, привело к одобрению FDA бригатиниба в качестве терапии второй линии для ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого 28 апреля. 2017 г.
Кризотиниб, наряду с бригатинибом и другими ингибиторами ALK, являются членами класса препаратов, называемых "ингибиторы киназ" которые стремятся заглушить передачу сигналов, связанных с различными вызывающими рак белками, ограничивая их доступ к энергии. В этом случае все ингибиторы ALK в первую очередь нацелены на запрет передачи сигналов белка, который возникает в результате аберрантной экспрессии слитого гена ALK, который является основной причиной того, что называется ALK-положительным раком легких. Ингибиторы ALK следующего поколения лучше проникают в мозг, чем кризотиниб, и воздействуют на ряд различных мутаций в ALK, которые проявляются как механизмы устойчивости к кризотинибу. Однако не все они могут проникать в мозг в одинаковой степени, и не все они могут воздействовать на один и тот же диапазон мутаций устойчивости.
Поскольку частота ответа на эти препараты следующего поколения после кризотиниба, как правило, схожа, Камидж предполагает, что все препараты действуют на наиболее распространенные механизмы устойчивости. "Однако продолжительность положительного эффекта, которая действительно различается между этими новыми агентами, может в гораздо большей степени определяться их способностью подавлять менее распространенные мутации ALK – второй и третий механизмы устойчивости, которые в противном случае проявились бы в следующем месяце или через месяц после этого. что," Камидж говорит. "Бригатиниб имеет более широкий спектр покрытия механизмов резистентности, чем многие из этих других препаратов следующего поколения, особенно в более высоких дозах. Таким образом, чем шире ваш спектр охвата механизмов резистентности, тем дольше вы контролируете болезнь."
Камидж также видит потенциальные перспективы в том факте, что эффективность бригатиниба в недавнем исследовании увеличивалась с увеличением его дозы. Поскольку препарат обычно хорошо переносится и имеет небольшое количество побочных эффектов, очевидным следствием является то, что пациенты могут дольше контролировать свой рак с более высокой дозой. Также, "сверх 90 и 180 мг, как в этом исследовании, у нас может быть потенциал в будущем для изучения дальнейшего повышения дозы внутри пациента," По словам Камиджа, это означает, что если рак прогрессирует после лечения бригатинибом, вместо прекращения приема препарата, возможно, удастся снова контролировать рак, увеличив дозу еще больше (хотя необходимы дополнительные исследования).
Это контрастирует со многими другими генетическими изменениями, вызывающими рак легких. Например, "При раке легкого с EGFR резистентность на несколько порядков смещает чувствительность к целевому лечению – простое удвоение дозы лекарства не изменит ситуацию. Но с ALK некоторые из этих механизмов устойчивости находятся на пороге того, что вы можете подавить, и повышение дозы может подтолкнуть раковые клетки к переломному моменту."
Поскольку ингибиторы ALK следующего поколения обладают большей активностью против ALK-положительного рака легких в головном мозге и большей активностью против генетических изменений, которые могут помочь раку противостоять кризотинибу, возникают новые вопросы, например, "Что, если мы не будем ждать сопротивления, а сначала перейдем на ингибитор ALK следующего поколения?" Камидж спрашивает. "Будет ли это давать пациенту преимущество перед последовательным применением лекарств??"