Условие называют hypokalemic периодическим параличом. У людей, у которых есть этот беспорядок также иногда, есть низкие уровни в крови калия, государство, названное гипокалиемией. Болезнь, как было известно, произошла от мутаций, которые изменяют определенные белки клеточной мембраны, но как мутация изменяется, функция белков не была известна.«Наши результаты показывают механизмы периодического паралича на атомном уровне и предлагают проекты для наркотиков, которые могут предотвратить эту утечку иона и предоставить облегчение этим пациентам», сказал Уильям А. Кэттерол, преподаватель фармакологии в подводной Медицинской школе, который привел исследование.
Ученые сообщают о своих результатах в журнале Nature. Даохуа Цзян и Укротитель Джамаль Эль-Дин, постдокторские исследователи в лаборатории Catterall, являются ведущими авторами.
Ning Чжэн, преподаватель фармакологии и следователь Говарда Хьюза Медицинский Институт, является co-ведущим-автором бумаги, «Структурное основание для gating размышляет ток при периодическом параличе».В их состоянии отдыха мышечные клетки поддерживают различие в обвинении или напряжение, через их клеточные мембраны.
Это напряжение создано различиями в концентрациях ионов натрия и калия внутри и снаружи клетки.Это различие сохраняется системой насосов иона, которые перемещают ионы в и из клетки.
Из них насосы калия натрия, которые перемещают натрий из клетки в обмен на калий, особенно важны.Из-за этой системы концентрация калия выше в клетке, в то время как концентрация натрия выше за пределами клетки.Интерьер клетки более отрицательно заряжен, чем внешность, потому что калий непрерывно вытекает из клетки.
Это различие в обвинении производит напряжение через мембрану приблизительно – 90 милливольт в скелетной мышце.Это трансмембранное напряжение, названное потенциалом покоя клетки, служит батареей, которая ведет молекулярные машины вставленными в мембране. Это производит электрические сигналы, которые начинают сокращение мышц.В этом процессе химические сигналы от нерва заставляют химически чувствительные ионные каналы открываться.
Ионы натрия тогда текут в клетку и понижают разность потенциалов через соседнюю мембрану. Это изменение в напряжении, в свою очередь, ощущается соседними закрытыми напряжением каналами натрия.
Если изменение напряжения достаточно большое, каналы натрия приведены в действие, чтобы открыться. Больше натрия течет в клетку.
Этот процесс создает изменение в мембранном потенциале, который колыхает вниз длину мышечной клетки. «Потенциал действия», который произведен сокращение спусковых механизмов мышц.Мутация, которая вызывает hypokalemic периодический паралич, затрагивает ключевую функциональную часть закрытого напряжением канала натрия, названного датчиком напряжения. Это обнаруживает и отвечает на изменения в мембранном напряжении, изменяя его молекулярную форму. Реконфигурация заставляет канал открываться и ионы натрия разрешений, чтобы пройти в клетку.
В их исследовании исследователи использовали технику, названную кристаллографией рентгена, чтобы определить структуру нормальных и видоизмененных версий датчика напряжения в атомной резолюции. Они нашли, что мутации, ответственные за hypokalemic периодический паралич, создают маленькое отверстие через центр датчика напряжения в белке канала натрия. Ионы натрия могут непрерывно просачиваться через это открытие.«Эта утечка, причины выдержали мембранную деполяризацию и неудачу потенциала действия, таким образом парализовав мышцу», сказал Кэттерол.
При обычных обстоятельствах ионные каналы, которые позволяют калию вытекать из клеток и насосов иона калия натрия, в состоянии восполнить эту утечку, сказали исследователи.Но когда внеклеточные концентрации калия падают ниже нормального, клетки больше не могут давать компенсацию.
Это объясняет, почему люди с этим условием страдают от мышечной слабости и паралича, когда их уровни калия крови падают, сказал Кэттерол.Исследователи также показали, что комплексы, содержащие химическую группу, названную guanidinium, могут заблокировать пору, созданную мутацией, и остановить утечку натрия, не изменяя способность датчика напряжения функционировать.
«Наши структурные модели с высоким разрешением могут обеспечить шаблоны для наркотиков, которые подражают эффекту guanidinium, блокируют ток поры gating, и могли, возможно, предотвратить или лечить периодический паралич», сказал Кэттерол.