Ген PTEN является одним из важнейших естественных супрессоров опухолей в организме. Когда ген мутирован или отсутствует, как это часто наблюдается при раковых заболеваниях, сигналы роста, влияющие на клетки, могут застрять в "на" положение, позволяющее клеткам бесконтрольно разрастаться.
Сегодня ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) публикуют новые доказательства, объясняющие, как именно работает белок, кодируемый PTEN (называемый PTEN), в частности, как он попадает в определенные места в наших клетках, где необходимо отключить сигналы, стимулирующие рост.
Новое доказательство, собранное командой под руководством доцента CSHL Ллойда Тротмана, противоречит давно устоявшемуся предположению о функции PTEN и может помочь ученым разработать более эффективные препараты для противодействия отличительной черте рака – неконтролируемому росту клеток.
"Целое поколение исследователей рака, включая меня, было научено, что PTEN выполняет свою решающую роль в плазматической мембране, которая отделяет внутреннюю часть клеток от внешней среды" Тротман объясняет. Внешняя поверхность мембраны усеяна рецепторными молекулами – переключателями, которые факторы роста могут переключаться извне, чтобы передавать сигналы роста внутрь клетки.
Обычно эти переключатели выключены, и сигналы не передаются. Однако время от времени молекула гормона роста стыкуется с рецептором на поверхности, вызывая каскад биохимических событий внутри клетки. "По поводу роста тормоза нормально включены," говорит Тротман. В клеточной мембране жировые молекулы украшены эквивалентом светофоров, и "в режиме по умолчанию горит красный." Но когда фактор роста включает рецептор, специальные ферменты меняют свет, заключенный в мембране, с красного на зеленый. Затем, после того, как сигнал будет передан дальше внутрь клетки, пора снова переключить сигнал на красный цвет. Это работа белка PTEN.
С момента открытия этих фундаментальных сигнальных механизмов около 15 лет назад ученые предположили, что PTEN выполняет эту важную задачу на внутренней поверхности клеточной мембраны или рядом с ней. Но как это добраться? И откуда это берется? Когда Тротман и его коллеги визуализировали внутреннюю часть обычных клеток, они обнаружили белки PTEN повсюду – не только возле мембраны, но практически повсюду в трехмерном пространстве клеток [см. Изображение 1]. Преобладающая теория не считала это проблемой: "у него был PTEN, прыгающий по всей клетке, и в достаточном количестве, чтобы он всегда был доступен рядом с мембраной," переключить зеленый сигнал роста обратно на красный.
"Мы обнаружили, что PTEN не отскакивает, как предполагает теория, от стенок клетки случайным образом," Тротман говорит. "Используя микроскопию сверхвысокого разрешения, технологию, которая была удостоена в прошлом году Нобелевской премии по химии, мы смогли обнаружить принцип организации в действии." Команда была поражена, обнаружив устойчивую ассоциацию во всех клетках: расположение белков PTEN близко совпадало с наличием крошечных магистралей, называемых микротрубочками, которые пересекаются через каждую клетку.
Белки PTEN перемещаются по магистралям микротрубочек туда, где они необходимы. Но как они узнают, когда и где именно? В статье, опубликованной сегодня в Molecular Cell, команда Тротмана объясняет, что зеленые сигналы, готовые к переходу в красный, буквально отщепляются от клеточной мембраны в крошечных пузырьковых структурах, называемых везикулами. Этот процесс называется эндоцитозом. Везикулы покрыты белком, называемым клатрином, который помогает везикулам принимать сферическую форму. Позже покрытие растворяется, обнажая чистый зеленый сигнал, а также магнитоподобный сигнал для привлечения PTEN. По словам команды Тротмана, именно в этот момент набирается PTEN. Затем PTEN связывает везикулу, несущую зеленый сигнал, и выполняет свою важную функцию: он удаляет фосфатную группу из сигнала (процесс, называемый дефосфорилированием), возвращая сигнал обратно в красный цвет.
Группа Тротмана демонстрирует, как структура PTEN разработана специально для выполнения этой работы. Один домен белка структурирован так, чтобы связываться с магнитом; его другой домен катализирует реакцию удаления фосфата. "Довольно элегантный механизм," Тротман говорит. "Это очень эффективно. А учитывая критическую роль PTEN как супрессора опухолей, также важно, чтобы процесс, который мы обнаружили, был контролируемым, а не случайным, как считалось ранее."
Многие наблюдаемые факты "встать на место" с новым объяснением того, как работает PTEN. "Теперь мы понимаем этот фундаментальный процесс. Мы понимаем, что прием сигналов роста внутрь клетки через везикулы напрямую связан с процессом их выключения. Везикула – это, по сути, упаковка. Как только сигнал роста упакован, его готовят к отключению."