Будет ли лекарство, используемое для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей и других онкологических заболеваний у детей, вызывать проблемы с сердцем в более позднем возрасте?
UB доцент фармацевтических наук, Хавьер Дж. Бланко, доктор философии, который рассматривает свою работу как мост между исследованиями и клинической практикой, в последнее время сосредоточил усилия на попытке ответить на этот вопрос.
Недавнее исследование Бланко и его коллег, опубликованное в Журнале клинической онкологии, направлено на поиск основных генетических ответов на вопрос, почему у некоторых выживших после рака в детстве, которых лечили антрацилинами – мощными антибиотиками, такими как адриамицин и дауномицин, – позже развилась кардиомиопатия, такая как застойная сердечная недостаточность. жизнь.
"Антрациклины – эффективные препараты, используемые для лечения различных онкологических заболеваний у детей, они также используются для лечения рака груди и других злокачественных новообразований у взрослых," Бланко говорит. "После рака у выживших может развиться сердечная токсичность от одного года до более чем 15 лет после начальной химиотерапии антрациклинами. Окно, отделяющее эффективность этих препаратов от их токсичности, очень узкое. Дозировка должна быть точной для достижения терапевтического эффекта без токсичности."
Бланко объясняет, что ключ к индивидуализации любого лекарственного лечения сводится к пониманию того, как человек генетически закодирован, чтобы реагировать на лекарство, когда оно попадает в организм, и затем соответствующим образом корректировать дозу.
Работая в тесном сотрудничестве со Смитой Бхатиа, доктором медицины, магистром здравоохранения, главой Департамента народонаселения Национального медицинского центра города Надежды в Калифорнии и старшим автором исследования, Бланко и группа исследователей решили изучить, как препарат распадается на ферменты, кодируемые определенными генами.
В исследовании, начатом семь лет назад, сравнивались генотипы ДНК 170 детей, переживших рак, у которых была диагностирована антрациклиновая кардиомиопатия, с контрольной группой из 317 выживших без сердечных заболеваний.
Используя подход генов-кандидатов, Бланко и его команда смогли идентифицировать крошечный вариант гена, связанный с риском кардиотоксичности.
"Мы выявили генетические различия или полиморфизм, которые заставляют фермент работать быстрее или медленнее у пациентов," сказал Бланко, "медленнее лучше."
Они сосредоточились на карбонилредуктазах (CBR1 и CBR3) – двух ферментах, которые расщепляют антрациклины на кардиотоксические метаболиты алкоголя. Бланко отмечает, что на моделях мышей более высокие уровни CBR или более быстрые ферменты диктуют более высокие уровни этих метаболитов – и большую кардиотоксичность.
Исследование показало, что риск кардиомиопатии был значительно увеличен среди людей с двумя копиями "грамм" версия полиморфизма CBR3 при воздействии малых и средних доз антрациклина.
Бланко говорит, что, хотя результаты исследования подтвердили результаты более раннего исследования на полностью независимой когорте выживших после рака, необходимы дальнейшие исследования.
"Мы должны быть осторожны," говорит Бланко. "Пока что мы показываем связь, но еще не причинно-следственную связь. Нашим следующим шагом будет проведение проспективного исследования, в котором мы не изучаем людей, которые подвергались воздействию антрациклинов в прошлом, а следим за ними в режиме реального времени по мере того, как они получают препарат и после него."
Что это означает для детей, которые принимают или принимали антрациклины?
"Если мы перестанем использовать антрациклины, мы не сможем вылечить до 90 процентов детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом." Бланко говорит. "Родители должны продолжать следить за здоровьем своих детей еще долго после излечения рака, чтобы выявлять сердечные проблемы, если они разовьются."