Признаки рака включают быстрое размножение клеток и метаболическую активность. Но эти процессы также приводят к усилению клеточного стресса и окисления, а также к риску гибели клеток. Чтобы обойти эти негативные последствия ускоренного роста, раковые клетки стимулируют пути снижения окислительного стресса и предотвращения гибели клеток. В статье, опубликованной в журнале Cell Metabolism, исследователи из онкологического центра Моффитта сообщают о недавно открытом биохимическом пути, который защищает клетки от типа гибели клеток, называемого ферроптозом.
Ферроптоз – это особый тип гибели клеток, который вызывается дисбалансом окисления внутри клеток. Ферроптоз приводит к изменениям молекул в клеточной мембране, называемым липидами, и может быть вызван цистеиновым голоданием. Цистеин – это тип аминокислоты, который является одним из строительных блоков белков и также используется организмом для множества важных физиологических процессов, включая выживание клеток, регуляцию окислительно-восстановительных реакций и передачу энергии. Из-за своей критической роли в нормальных процессах цистеин строго регулируется, чтобы предотвратить избыток или недостаточное количество аминокислоты.
Несколько различных типов рака сверхэкспрессируют молекулы, которые играют важную роль в регуляции цистеина. Это говорит о том, что снижение уровня цистеина может негативно повлиять на рост рака. Фактически, исследования показали, что раковые клетки могут быть индуцированы к гибели клеток либо путем ингибирования поглощения цистеина, либо путем голодания клеток по цистеину. Однако нижестоящие процессы, которые стимулируются цистеиновым голоданием, неясны. Исследователи Моффитта провели серию лабораторных исследований, чтобы узнать, какие молекулы активируются после депривации цистеина и как это влияет на клетки.
Исследователи обнаружили, что раковые клетки могут активировать сигнальные пути, чтобы защитить себя от гибели клеток из-за нехватки цистеина. Когда команда лишила цистеина клеток немелкоклеточной карциномы легких, клетки начали подвергаться ферроптозу. Однако недостаток цистеина также привел к неожиданному накоплению небольших молекул, называемых γ-глутамилпептидами, которые защищали клетки от ферроптоза. Исследователи обнаружили, что пептиды были синтезированы за счет активности белка GCLC. В нормальных условиях GCLC участвует в первом этапе синтеза антиоксидантного глутатиона из аминокислот цистеина и глутамата. Однако эта недавно обнаруженная активность GCLC проявлялась в отсутствие цистеина и была важна для ограничения как накопления глутамата, так и продукции окислителей.
Далее исследователи проанализировали сигнальные механизмы, контролирующие GCLC-опосредованный синтез пептидов, и обнаружили, что GCLC регулируется белком NRF2. Они обнаружили, что в нормальных условиях NRF2 регулирует GCLC для производства глутатиона, но в условиях недостатка цистеина NRF2 регулирует GGLC для производства γ-глутамилпептидов.
"Известно, что NRF2 играет важную роль в защите от клеточного окисления и часто не регулируется при раке легких," сказала ведущий автор Джина ДеНикола, доктор философии.D., ассистент отделения физиологии рака в Моффитте. "Способность NRF2 защищать от ферроптоза имеет важное значение для рака, особенно рака легких, при котором обычно активируется NRF2 через мутации в KEAP1 и NRF2."