Исследование Ludwig Cancer Research показывает, что экспериментальный препарат, который в настоящее время проходит клинические испытания, может обратить вспять эффекты вызывающих беспокойство клеток, которые не позволяют иммунной системе организма атаковать опухоли. Исследователи также установили, что именно эти супрессивные клетки влияют на эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек. Этот класс иммунотерапии снимает тормоза, которые организм накладывает на Т-клетки иммунной системы, чтобы начать атаку на раковые клетки.
"Хотя ингибиторы контрольных точек имеют длительный эффект, когда они работают, не все пациенты реагируют на лечение," – говорит Таха Мергуб, исследователь из Мемориальной лаборатории Людвига Слоуна Кеттеринга, которая руководила исследованием вместе с директором Джеддом Вулчоком. "Частично это связано с тем, что некоторые опухоли содержат миелоидные клетки, ассоциированные с опухолью, или TAMC, которые не позволяют Т-клеткам атаковать опухолевые клетки."
В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature, Мергуб и его команда использовали модели рака на мышах, чтобы показать, что эффекты TAMC могут быть обращены вспять с помощью соответствующей таргетной терапии.
Чтобы показать, что TAMC действительно участвуют в устойчивости к блокаде контрольных точек, исследователи использовали специальный стимулятор роста, чтобы увеличить их количество в опухолях меланомы, чтобы создать подходящую модель для своих исследований. Они обнаружили, что это сделало опухоли менее восприимчивыми к блокаде контрольных точек.
"Нам удалось превратить опухоль, которая не была богата миелоидными клетками, подавляющими иммунитет, в опухоль, которая была," говорит Мергуб.
Установив связь между TAMC и резистентностью к ингибиторам контрольных точек, исследователи затем приступили к проверке гипотезы о том, что блокирование активности иммуносупрессорных клеток улучшит иммунотерапевтический ответ. Для этого они использовали экспериментальный препарат производства Infinity Pharmaceuticals под названием IPI-549. Препарат, доступный для клинического применения, блокирует молекулу в клетках-супрессорах, называемую киназой-гамма PI3. Блокирование этой молекулы изменяет баланс этих иммуносупрессорных клеток в пользу большей активации иммунной системы.
"Мы эффективно перепрограммировали TAMC, превратив их из плохих парней в хороших парней," Мергуб сказал.
IPI-549 значительно улучшил реакцию на терапию блокадой иммунных контрольных точек (ICB) опухолей с высокими концентрациями TAMC. Когда ингибиторы контрольных точек вводили мышам с подавленными опухолями, только 20% животных достигли полной ремиссии. Когда те же препараты вводились с IPI-549, это число подскочило до 80%. IPI-549 не оказывает никакого влияния на опухоли, лишенные супрессорных клеток.
Мергуб и его команда также показали, что опухоли, которые изначально были чувствительны к ингибиторам контрольных точек, перестали отвечать, когда их концентрации ТАМС были увеличены стимуляторами роста.
Взятые вместе, эти результаты показывают, что TAMC способствуют устойчивости к ингибиторам контрольных точек и что IPI-549 может выборочно блокировать эти клетки, тем самым преодолевая их устойчивость.
Мергуб сказал, что результаты помогают проложить путь к подходу точной медицины к иммунотерапии, который позволит адаптировать лечение рака к конкретному профилю опухоли пациента. "Теперь мы потенциально можем идентифицировать пациентов, опухоли которых содержат иммуносупрессорные клетки, и добавлять в их схему лечения лекарство, специально обезоруживающее их," добавил он.
IPI-549 в настоящее время проходит фазу I испытания в США для оценки его безопасности при применении отдельно и в сочетании с одобренным FDA ингибитором контрольных точек ниволумабом (Opdivo).