Листерия – бактерии, обычно найденные в почве. Люди входят в контакт с Листерией через загрязненное мясо или молочные продукты и могут сократить listeriosis, который может привести к тяжелой болезни или смерти – особенно в очень молодом, пожилом и/или населении с ослабленным иммунитетом.
Денис Фоерчес, доцент вычислительной химии, постдокторский исследователь Мелайне Кюнеман и Пол Орндорфф, почетный профессор микробиологии, знали что, подавляя конкретный фермент Листерии – известный как glucose-1-phosphate uridylyltransferase (GalU) – ведомый к драматическим модификациям бактериальной поверхности клеток. Эти химические модификации в свою очередь отдали намного менее опасную Листерию – другими словами, менее способный вызвать болезнь.
Исследователи обратили свое внимание к идентификации потенциальных комплексов, которые могли запретить функцию GalU. Используя компьютеры и cheminformatics методы, они характеризовали, проанализированный и фактически показали больше чем 88 000 комплексов с потенциалом, чтобы запретить GalU. Компьютерные модели нашли, что 37 комплексов, обещающих достаточно, были проверены в пробирке.
Из 37, три считались достаточно эффективными, чтобы гарантировать дальнейшее исследование, хотя многие из другого, менее активные комплексы привели к ключевой информации о том, как их химические структуры касаются их деятельности в запрещении функции фермента.«Мы можем получить несколько прогнозирующих отношений деятельности структуры на основе тех 37 комплексов, и эти отношения помогут нам проектировать еще более эффективный GalU, запрещающий комплексы», говорит Фоерчес. «Мы планируем использовать наши компьютеры, чтобы фактически произвести тысячи новых аналогов, фактически показать их и выбрать другую партию до 50 молекул, которые будут проверены экспериментально в будущем. Это – истинное исследование в интерфейсе дисциплин».Интересно, запрещение GalU также служило, чтобы сделать Листерию более уязвимой для cefotaxime, антибиотика, к которому бактерии естественно стойкие.
«В то время как наша конечная цель состоит в том, чтобы убежать от антибиотиков в целом в ближайшем времени, антибиотическая восприимчивость открывает возможность комбинаторных методов лечения, которые могли включать ингибитор GalU и известный антибиотик, такой как cefotaxime», говорит Орндорфф. «В конечном счете мы верим, достаточно ли ингибитор GalU эффективный, хозяин (человек или животное) должен быть в состоянии устранить listerial население без антибиотиков. Для фермеров, работающих к фермам без антибиотика, это могло быть замечательным решением».
«Это исследование доказательства понятия показывает, что маленькие молекулы могут на самом деле быть развиты, чтобы закрыть деятельность одного определенного бактериального фермента, приведя к подавлению ядовитости», говорит Фоерчес. «Это – ясно новый путь для борьбы со стойкими к препарату бактериями».