Лечение рака, направленное на конкретный белок, улучшило результаты для пациентов. Однако у многих пациентов в конечном итоге развивается устойчивость к этим таргетным методам лечения, и их рак возвращается. Считается, что различия между опухолевыми клетками или гетерогенность могут способствовать устойчивости к этому лекарству. Исследователи из онкологического центра Моффитта используют уникальный подход, комбинируя типичные исследования клеточных культур с математическим моделированием, чтобы определить, как неоднородность внутри опухоли и окружающей среды опухоли влияет на реакцию на целенаправленную лекарственную терапию. Их исследование было опубликовано в Интернете в журнале PLOS Biology.
Клетки в одной опухоли могут быть самыми разными. Они могут иметь разные генетические характеристики, приводящие к разным уровням или активности белка, и по-разному действовать в ответ на стимул или таргетную терапию. Кроме того, окружающая среда опухоли может производить химические сигналы, которые в дальнейшем изменяют опухолевые клетки и их реакцию на таргетную терапию.
Типичный подход, который используют исследователи для изучения развития и лечения рака, состоит в том, чтобы рассматривать клетки в данной опухоли как одинаковые и иметь сходный ответ на терапию. Однако это предположение не является тем, что на самом деле происходит, и имеет тенденцию ограничивать разработку эффективных методов лечения рака. Используя математическое моделирование и экспериментальные данные, исследователи Моффитта могут принимать во внимание неоднородность опухолевых клеток. Это позволяет более точно предсказать, как клетки будут реагировать на таргетную терапию рака, и предлагает более эффективные.
Междисциплинарная исследовательская группа состояла из специалистов по математическому моделированию под руководством Александра Андерсона, доктора философии.D., заведующий кафедрой интегрированной математической онкологии в Моффитт, и фундаментальные / трансляционные биологи под руководством Эрика Хаура, М.D., соруководитель отдела химической биологии & Программа молекулярной медицины и старший сотрудник отделения торакальной онкологии в Моффитте. Вместе они создали математическую модель на основе своих экспериментальных данных на клеточной линии рака легкого. Известно множество сигнальных путей, участвующих в прогрессировании рака. Исследователи решили сосредоточиться на двух ключевых путях передачи сигналов: RAS-MAPK и AKT-PI3K, которые обычно не регулируются при многих различных типах рака. Они провели эксперименты на клеточных культурах в присутствии и в отсутствие белка, называемого HGF, продуцируемого клетками в окружающей опухолевой среде. Известно, что HGF способствует устойчивости к лекарствам. Они также обрабатывали клетки рака легких различными ингибиторами, чтобы определить, как клетки реагируют на эти целевые препараты. Они использовали эти данные для создания математических моделей, которые сделали новые прогнозы, а затем подтвердили эти прогнозы на клеточной линии рака легких.
Объединенные результаты показывают, что раковые клетки по-разному реагируют на таргетную лекарственную терапию из-за разной активности белков. Кроме того, некоторые клетки могут не реагировать на целевой ингибитор, потому что альтернативные пути передачи сигналов могут активироваться и обходить этот ингибитор. В результате может возникнуть необходимость в использовании комбинации ингибиторов лекарственных средств для нацеливания на как можно большее количество разнообразных опухолевых клеток. Исследователи использовали свою модель, чтобы показать, что определенные комбинации лекарств более эффективны в снижении жизнеспособности клеток. Однако они также продемонстрировали, что окружающая среда опухоли может изменить реакцию клетки на лекарство или комбинацию лекарств.
Важно отметить, что исследователи продемонстрировали, что все эти вариации в ответах клеток на ингибиторы лекарств и опухолевую среду могут привести к тому, что определенные клетки в популяции станут доминирующими, что приведет к устойчивости к лекарствам. Кроме того, некоторые лекарственные ингибиторы и комбинации могут вызывать относительно большую гетерогенность опухолевых клеток после лечения.
Основным преимуществом этого математического подхода является то, что он может анализировать множество различных сценариев опухоли и комбинаций лекарств, а также предлагает способ более точного прогнозирования реакции гетерогенной опухоли. "Мы только начинаем понимать важность негенетической гетерогенности. Необходимо сделать гораздо больше, чтобы разглядеть вклад генетики, клеток и микросреды; как они взаимодействуют и модулируют друг друга, и как это может изменить наши текущие стратегии комбинированного лечения," объяснил ведущие авторы исследования Ынджунг Ким, Ph.D и Александр Андерсон, Ph.D. кафедры интегрированной математической онкологии в Моффитте.