Ученые из онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела идентифицировали два гена, мутации которых, по-видимому, связаны со светлоклеточной карциномой яичников, одной из самых агрессивных форм рака яичников. Светлоклеточная карцинома обычно устойчива к стандартной терапии.
В статье, опубликованной в выпуске журнала Science Express от 8 сентября, исследователи сообщают, что они обнаружили в среднем 20 мутировавших генов на каждый изученный рак яичников. Два гена чаще всего мутировали среди образцов: ARID1A, ген, продукт которого обычно подавляет опухоли; и PPP2R1A, онкоген, который при изменении помогает превращать нормальные клетки в опухолевые. Мутации ARID1A были выявлены более чем в половине исследованных опухолей, и, по словам Сиана Джонса, Ph.D., научный сотрудник онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела, "этот ген может играть важную роль в этом типе рака."
Исследователи говорят, что ARID1A и PPP2R1A ранее не были связаны с раком яичников, и "они могут предоставить возможности для разработки новых биомаркеров и методов лечения, нацеленных на эти гены," говорит Николас Пападопулос, доктор философии.D., адъюнкт-профессор онкологии и директор трансляционной генетики в Центре генетики рака Людвига & Терапия в онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела.
Для этого исследования ученые оценили мутации в 18000 генов, кодирующих белок в светлоклеточных опухолях яичников, у восьми пациентов из больницы Джона Хопкинса и из учреждений в Тайване и Японии. Они очистили раковые клетки и проанализировали гены этих клеток и нормальных клеток, полученных из крови или неповрежденных тканей тех же пациентов.
Исследователи идентифицировали 268 мутаций в 253 генах среди восьми опухолей, в среднем по 20 мутаций на опухоль.
Затем они определили аминокислотный состав или последовательности четырех генов с наиболее распространенными мутациями, включая ARID1A, в опухоли и нормальных тканях еще 34 пациентов со светлоклеточным раком яичников. В общей сложности мутации ARID1A были выявлены в 57 процентах из 42 опухолей. Мутации PPP2R1A обнаружены у 7.1 процент опухолей.
Пейзаж генов, связанных с раком, можно сравнить с несколькими "горы" (широко распространенные мутации) среди многих "холмы" (гены с меньшей распространенностью), говорит Пападопулос, и "ARID1A – одна из самых больших гор, найденных за последние годы."
Белок, кодируемый ARID1A, является компонентом клеточной структуры, называемой комплексом ремоделирования хроматина. Хроматин сжимает ДНК, чтобы она поместилась внутри клеток, и защищает ее от любых других химических сигналов, предоставляя средства для контроля того, как и когда считывается ДНК. Когда хроматин модифицируется, компоненты перетасовываются, и определенные области ДНК становятся доступными, что позволяет включать или выключать гены. При мутации гена ARID1A изменяется комплекс ремоделирования хроматина, что позволяет генам некорректно включать или выключать.
Ученые Джонса Хопкинса говорят, что мутировавший ARID1A теперь может быть связан с так называемым "эпигенетический" изменения – изменения ДНК, происходящие вне генома, в данном случае хроматина. "Мутации в ARID1A обеспечивают важную новую связь между генетическими и эпигенетическими механизмами рака человека и могут помочь идентифицировать эпигенетические изменения, на которые можно направить терапию," говорит Виктор Велкулеску, M.D., Ph.D., доцент онкологии онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела.
Затем исследователи планируют поиск генов, хроматин которых специфически зависит от инактивации ARID1A.
Светлоклеточная карцинома яичников составляет около 10 процентов случаев рака, которые возникают в клетках на поверхности яичников. В основном он поражает женщин в возрасте от 40 до 80 лет и устойчив к химиотерапии.