Расстройство аутистического спектра (РАС) – это неврологическое заболевание, которым страдают примерно два процента людей во всем мире. Хотя несколько генов были связаны с множеством сопутствующих состояний РАС, процесс, объясняющий, как конкретные генетические варианты приводят к поведению, характерному для этого расстройства, остается неуловимым.
Теперь исследователи используют модели на животных, чтобы понять, как дисфункция любого из двух генов, связанных с РАС, SYNGAP1 и SHANK 3, способствует риску РАС. Новые результаты указывают на фактическое место и время, когда эти гены влияют на развитие и функционирование мозга. Результаты опубликованы в журнале Human Molecular Genetics.
"Общая цель нашего исследования состояла в том, чтобы создать и напрямую сравнить две модели РАС у рыбок данио, чтобы получить представление in vivo о том, как генетические варианты РАС влияют на развитие нервных цепей у эмбрионов," сказала Юлия Е. Даллман, доцент кафедры биологии Колледжа искусств и наук Университета Майами (UM) и ведущий исследователь исследования. "Наша работа начинает устранять серьезный пробел в нашем нынешнем понимании РАС."
Результаты показывают, что нарушение выражения или "сбивая" гены SYNGAP1 или SHANK 3 влияют на раннее развитие мозга в среднем и заднем отделах мозга и приводят к гипервозбудимости.
"Хорошо известно, что генетика играет значительную роль в риске РАС и что в нее вовлечено множество генов, но точная природа их участия не совсем понятна," сказала Маргарет А. Перичак-Вэнс, директор компании John P. Институт геномики человека Хассмана, доктор. Джон Т. Профессор генетики человека Фонда Макдональда в Медицинской школе У.М. Миллера и соавтор исследования. "Выводы настоящего исследования важны, поскольку оно помогает нам понять, как два гена, связанных с РАС, SHANK3 и SYNGAP1, способствуют развитию расстройства."
Исследование называется "Две модели нокдауна генов аутизма SYNGAP1 и SHANK3 производят сходные поведенческие фонотипы, связанные с эмбриональными нарушениями морфогенеза мозга." В отличие от предыдущих исследований генов, связанных с РАС, у людей и мышей, настоящее исследование проводится на развивающихся рыбках данио, поскольку эмбрионы рыбок данио представляют собой прозрачные организмы, которые развиваются вне матери, что позволяет исследователям наблюдать раннее развитие мозга у рыб.
Исследователи решили проанализировать ортологи SYNGAP1 и SHANK3 – гены у разных видов, которые имеют общего предка и поддерживают одну и ту же функцию, поскольку эмбриональные функции этих ASD-сцепленных генов неизвестны.
В исследовании использовались три группы рыб. В двух группах экспрессия генов SYNGAP 1 или SHANK 3 была подавлена путем инъекции молекулы, которая специфически нацелена на каждый ген. Третьему также вводили аналогичную молекулу, но не совпадали в геноме рыбок данио, поэтому они функционировали как контрольная группа. Поведение личинок во всех группах анализировали, изучая их реакции побега при наличии раздражителя.
Эксперименты показали, что в то время как контрольные личинки отплывали от стимула, нокдаун личинки имели непродуктивную реакцию бегства, а также значительно снижали скорость плавания. Более того, подмножество «нокдауновых» личинок демонстрировало спонтанное поведение, подобное припадкам, и наблюдались значительные изменения в структуре мозга этих личинок, указывающие на задержку развития.
Вместе эти результаты подтверждают возникающее мнение о том, что мутации определенных генов, связанных с РАС, нарушают ранний эмбриогенез и что эти ранние нарушения играют ключевую роль в развитии расстройства.
В настоящее время команда работает над тем, чтобы точно определить, как нарушения раннего развития влияют на более позднее поведение. В долгосрочной перспективе они надеются использовать модели рыбок данио SYNGAP1 и SHANK3 для скрининга лекарств, выявления факторов риска окружающей среды и тестирования потенциальных методов лечения РАС.