Исследование Ludwig Cancer Research показало, как возродить мощную, но функционально инертную подгруппу противораковых иммунных клеток, которые часто обнаруживаются в опухолях для лечения рака.
Исследование, проведенное под руководством Пинг-Чи Хо Людвига Лозанны и Ли Танга из Федеральной политехнической школы Лозанны, описывает, как иммунный фактор, известный как интерлейкин-10, организует функциональное возрождение "окончательно истощен" инфильтрирующие опухоль Т-лимфоциты (TIL), которые до сих пор оказались невосприимчивыми к стимуляции иммунотерапией. Это также демонстрирует, что фактор, при применении в сочетании с клеточной терапией, может устранять опухоли на мышиных моделях меланомы и рака толстой кишки. Результаты сообщаются в текущем выпуске журнала Nature Immunology.
"Мы впервые обнаружили, что окончательно истощенные TIL могут быть непосредственно омоложены, чтобы восстановить их мощную противораковую активность, и что это омоложение достигается за счет метаболического перепрограммирования клеток, индуцированного интерлейкином-10," сказал Хо, ассоциированный член Института Людвига по исследованию рака, Лозанна.
Лишенные кислорода и жизненно важных питательных веществ в опухолях, TIL, наиболее способные убивать раковые клетки, обычно переводятся в упорно вялое состояние, известное как истощение. Недавние исследования выявили два различных типа истощенных TIL. Один, известный как "прародитель истощен" TIL могут распознавать раковые клетки с номинальной эффективностью и пролиферировать в ответ на блокаду PD-1 иммунотерапией. Но это их потомки, "окончательно истощен" TIL, которые лучше всего подходят для обнаружения и уничтожения раковых клеток. Однако они функционально недееспособны, склонны к самоуничтожению и совершенно неспособны к распространению.
"Даже блокада PD-1 не может восстановить функцию этих окончательно истощенных TIL," сказал Хо. "Фактически, многие пациенты не реагируют на блокаду PD-1, потому что их опухоли не имеют истощенных предшественниками TIL и имеют только окончательно истощенные TIL. Вот почему исследователи ищут способы оживить окончательно истощенные Т-клетки для лечения рака."
Три линии доказательств послужили основанием для настоящего исследования. Во-первых, Хо и его команда недавно показали, что окончательно истощенные TIL можно функционально оживить, восстановив здоровье их митохондрий – бобовидных органелл в клетках, которые генерируют энергию и помогают регулировать метаболизм. Во-вторых, известно, что IL-10 стимулирует противораковые иммунные ответы и был протестирован в качестве терапии рака легких в клинических испытаниях на ранней стадии, хотя и с неоднозначными результатами. Наконец, недавно было обнаружено, что IL-10 восстанавливает митохондриальную пригодность и перепрограммирует метаболизм иммунных клеток, известных как макрофаги.
Хо и его коллеги задавались вопросом, может ли IL-10 аналогичным образом влиять на окончательно истощенные TIL.
Чтобы выяснить это, они добавили модифицированную долгоживущую версию IL-10 (IL-10 / Fc) к адоптивной клеточной терапии (ACT) – вливанию нацеленных на опухоль Т-клеток для лечения рака – и протестировали комбинацию в мышь модель меланомы. Лечение увеличило количество и функциональность окончательно истощенных TIL и привело к регрессии опухоли и излечению у 90% обработанных мышей, по сравнению с ограниченным регрессом с одним IL-10 / Fc и отсутствием с одним ACT. Примечательно, что 80% выживших мышей развили иммунную память о раке, спонтанно отторгая те же опухоли, имплантированные через два месяца после терапии.
"Это говорит о том, что добавление IL-10 к ACT может обеспечить долгосрочную защиту от роста рака," сказал Хо.
Исследователи также протестировали IL-10 / Fc на клетках CAR-T, которые созданы для нацеливания на раковые клетки, несущие определенные молекулярные маркеры. CAR-T-клетки, обработанные IL-10 / Fc, вызвали полное выздоровление примерно у 90% мышей с имплантированными опухолями рака толстой кишки.
Хо, Тан и его коллеги обнаружили, что IL-10 / Fc специфически действует на окончательно истощенные TIL, а не на истощенные предшественниками TIL. Они также показали, что он перепрограммирует метаболизм окончательно истощенных TIL, начиная с процесса, который они используют для извлечения энергии из питательных веществ. Это, в свою очередь, приводит к радикальным изменениям в их программах экспрессии генов, что стимулирует их функциональную реактивацию и пролиферацию. IL-10 / Fc оказывает такое же действие на TIL человека, а также на клетки CAR-T.
"С IL-10 мы перезапускаем программу выработки энергии наиболее истощенных солдат противоракового иммунного ответа и восстанавливаем их способность убивать опухолевые клетки," сказал Хо.
В настоящее время исследователи изучают точные механизмы, с помощью которых метаболическое перепрограммирование изменяет паттерны экспрессии генов в окончательно истощенных TIL. Они также проводят доклинические исследования, чтобы продвинуть применение своих открытий в терапии рака человека.