Синдром Вильямса, редкое нарушение психического развития, которым страдает примерно один из 10 000 детей, рожденных в Соединенных Штатах, вызывает ряд симптомов, включая когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые проблемы и крайнюю дружелюбие или гиперобщительность.
В исследовании мышей нейробиологи из Массачусетского технологического института получили новое представление о молекулярных механизмах, лежащих в основе этой гиперсоциативности. Они обнаружили, что потеря одного из генов, связанных с синдромом Вильямса, приводит к истончению жирового слоя, который изолирует нейроны и помогает им проводить электрические сигналы в головном мозге.
Исследователи также показали, что они могут обратить симптомы вспять, увеличив выработку этого покрытия, известного как миелин. Это важно, потому что, хотя синдром Вильямса встречается редко, многие другие расстройства нервного развития и неврологические состояния были связаны с дефицитом миелинизации, говорит Гопин Фэн, исследователь Джеймса В. и Патрисия Пойтрас, профессор нейробиологии и член Института исследования мозга Макговерна Массачусетского технологического института.
"Важен не только синдром Вильямса," говорит Фэн, который является одним из ведущих авторов исследования. "При других расстройствах нервного развития, особенно при некоторых расстройствах аутистического спектра, это может быть потенциально новым направлением для изучения не только патологии, но и потенциальных методов лечения."
Чжиган Хэ, профессор неврологии и офтальмологии Гарвардской медицинской школы, также является старшим автором статьи, опубликованной в выпуске журнала Nature Neuroscience от 22 апреля. Бывший постдок Массачусетского технологического института Боаз Барак, в настоящее время ведущий исследователь в Тель-Авивском университете в Израиле, является ведущим автором и старшим автором статьи.
Нарушение миелинизации
Синдром Вильямса, который вызван потерей одной из двух копий сегмента хромосомы 7, может вызывать нарушения обучения, особенно при выполнении задач, требующих зрительных и моторных навыков, таких как решение головоломки. Некоторые люди с этим расстройством также демонстрируют плохую концентрацию внимания и гиперактивность, и они с большей вероятностью будут испытывать фобии.
В этом исследовании исследователи решили сосредоточиться на одном из 25 генов в этом сегменте, известном как Gtf2i. Основываясь на исследованиях пациентов с меньшим количеством удаленных генов, ученые связали ген Gtf2i с гиперобщительностью, наблюдаемой при синдроме Вильямса.
Работая с моделью на мышах, исследователи разработали способ выбить ген именно из возбуждающих нейронов в переднем мозге, включая кору, гиппокамп и миндалевидное тело (область, важная для обработки эмоций). Они обнаружили, что эти мыши действительно демонстрировали повышенный уровень социального поведения, измеряемый тем, сколько времени они проводили, взаимодействуя с другими мышами. У мышей также наблюдались дефицит мелкой моторики и повышенная тревожность, не связанная с социальными факторами, что также является симптомом синдрома Вильямса.
Затем исследователи секвенировали информационную РНК коры мышей, чтобы увидеть, на какие гены повлияла потеря Gtf2i. Gtf2i кодирует фактор транскрипции, поэтому он контролирует экспрессию многих других генов. Исследователи обнаружили, что около 70 процентов генов со значительно сниженным уровнем экспрессии участвовали в процессе миелинизации.
"Миелин – это изоляционный слой, который обертывает аксоны, выходящие из тел нейронов," Барак говорит. "Если они не обладают нужными свойствами, это приведет к более быстрой или медленной передаче электрического сигнала, что влияет на синхронность активности мозга."
Дальнейшие исследования показали, что у мышей было только около половины нормального количества зрелых олигодендроцитов – клеток мозга, которые производят миелин. Однако количество клеток-предшественников олигодендроцитов было нормальным, поэтому исследователи подозревают, что процессы созревания и дифференцировки этих клеток каким-то образом нарушаются, когда Gtf2i отсутствует в нейронах.
Это было удивительно, потому что Gtf2i не был нокаутирован в олигодендроцитах или их предшественниках. Таким образом, отключение гена в нейронах может каким-то образом повлиять на процесс созревания олигодендроцитов, полагают исследователи. Пока неизвестно, как это взаимодействие может работать.
"Это вопрос, который нас интересует, но мы не знаем, секретируемый ли это фактор или другой вид сигнала или активности," Фэн говорит.
Кроме того, исследователи обнаружили, что миелин, окружающий аксоны переднего мозга, был значительно тоньше, чем у нормальных мышей. Кроме того, электрические сигналы были меньше, и им требовалось больше времени, чтобы пройти через мозг у мышей с отсутствующим Gtf2i.
Обращение симптомов
Остается выяснить, как именно это уменьшение миелинизации приводит к гиперочувствительности. Исследователи подозревают, что недостаток миелина влияет на мозговые цепи, которые обычно препятствуют социальному поведению, заставляя мышей более охотно взаимодействовать с другими.
"Вероятно, это объяснение, но какие именно схемы и как они работают, мы до сих пор не знаем," Фэн говорит.
Исследователи также обнаружили, что они могут обратить симптомы вспять, лечив мышей лекарствами, улучшающими миелинизацию. Один из этих препаратов, антигистаминный препарат клемастина фумарат, одобренный FDA, сейчас проходит клинические испытания для лечения рассеянного склероза, который влияет на миелинизацию нейронов головного и спинного мозга. Исследователи считают, что было бы целесообразно протестировать эти препараты на пациентах с синдромом Вильямса, потому что они обнаружили более тонкий миелин и уменьшенное количество зрелых олигодендроцитов в образцах мозга людей, страдающих синдромом Вильямса, по сравнению с типичными образцами человеческого мозга.
"Мыши – не люди, но в этом случае патология аналогична, что означает, что это может быть переведено," Фэн говорит. "Возможно, у этих пациентов, если вы улучшите их миелинизацию на ранней стадии, это может, по крайней мере, улучшить некоторые из условий. Это наша надежда."
По словам исследователей, такие препараты, вероятно, помогут в основном решить социальные проблемы и проблемы с мелкой моторикой, вызванные синдромом Вильямса, а не симптомы, вызванные делецией других генов. Они также могут помочь в лечении других заболеваний, таких как расстройства аутистического спектра, при которых в некоторых случаях нарушается миелинизация, говорит Фэн.
"Мы думаем, что это может быть распространено на аутизм и другие нарушения психического развития. Для этих состояний улучшение миелинизации может быть основным фактором лечения," он говорит. "В настоящее время мы проверяем другие животные модели нарушений развития нервной системы, чтобы увидеть, есть ли у них дефекты миелинизации и может ли улучшенная миелинизация улучшить некоторые из патологий дефектов."