Белок гена-супрессора опухоли RB1 противодействует неконтролируемому росту рака, подавляя развитие клеточного цикла, но его функция подавляется при большинстве видов рака. CDK4 / 6 подавляет эту функцию, фосфорилируя RB1. Напротив, препараты, которые ингибируют CDK4 / 6, ингибируют фосфорилирование RB1 и восстанавливают функцию RB1 по подавлению рака. Однако, поскольку было трудно достичь достаточного терапевтического эффекта путем однократного введения синтетического ингибитора CDK4 / 6, ожидалась разработка комбинированной терапии, которая максимизирует функцию препарата.
Исследовательская группа под руководством проф. Чиаки Такахаси из Института исследований рака Университета Канадзавы в сотрудничестве с исследовательской группой под руководством доцента. Ицуки Аджиока из Токийского медицинского стоматологического университета вместе с учеными из нескольких местных и зарубежных учреждений обнаружили, что гепатоцеллюлярная карцинома возникает из-за потери функции RB1 в гепатоцитах мыши. Затем они создали клеточные линии, такие как гепатоцеллюлярная карцинома, в которые была введена мутация, имитирующая состояние, в котором RB1 постоянно активирован, и провели высокопроизводительный скрининг, чтобы найти соединение, которое усиливает эффект синтетического ингибитора CDK4 / 6. В результате они обнаружили, что ингибитор IKKβ проявляет такой эффект. Это ослабляет функцию киназы IKKβ и позволяет клеткам избежать гибели клеток. Было обнаружено, что при лечении одним синтетическим ингибитором CDK4 / 6 IKKα / β и его нижележащий NF-κB, которые обнаруживают аномалии, вызванные дефицитом синтеза нуклеиновых кислот, активируются, чтобы избежать гибели клеток, вызывая недостаточные терапевтические эффекты. Затем они выполнили аналогичные анализы для рака легких с мутацией онкогена K-Ras и колоректального рака, имеющего интактный RB1, и обнаружили, что комбинированное применение другого препарата, ингибирующего другую киназу, AKT, эффективно аналогично тому, как это было получено при комбинированном использовании IKKβ. ингибитор.
Синтетические ингибиторы CDK4 / 6 уже покрываются медицинской страховкой в Японии, а ингибитор IKKβ и ингибитор AKT также проходят клинические испытания. Следовательно, можно начать клинические испытания этих препаратов в сочетании с синтетическим ингибитором CDK4 / 6. На основании результатов настоящего исследования ожидается, что лечение гепатоцеллюлярной карциномы, рака легких с мутацией онкогена K-Ras, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, холангиокарциномы и многих других резистентных к RB1 раковых заболеваний дикого типа будет улучшено. В настоящее время мы призываем различные клинические отделения участвовать в исследованиях противоопухолевой терапии.