Клетка кожи, ответственная за рубцевание, и молекула, которая подавляет активность клетки, были идентифицированы исследователями из Медицинской школы Стэнфордского университета.
По словам исследователей, молекула замедляет заживление ран у мышей, но облегчает образование рубцов.
Исследователи также обнаружили, что клетка может играть роль в росте меланомы и повреждении кожи, вызванном радиацией. Препарат, который действует так же, как и ингибирующая молекула, уже одобрен для использования у людей в качестве лечения диабета 2 типа, поэтому он потенциально может быстро перейти в клинические испытания для лечения рубцов и меланомы.
"Биомедицинское бремя рубцевания огромно," сказал Майкл Лонгакер, доктор медицины, содиректор Стэнфордского института биологии стволовых клеток и регенеративной медицины. "Около 80 миллионов разрезов в год в этой стране заживают от шрамов, и это только на коже. Внутреннее рубцевание является причиной многих заболеваний, включая цирроз печени, фиброз легких, кишечные спайки и даже повреждения, оставшиеся после сердечного приступа."
Документ с описанием результатов исследователей будет опубликован 17 апреля в журнале Science. Лонгакер, профессор хирургии, и директор института Ирвинг Вайсман, профессор патологии и биологии развития, являются старшими авторами. Докторант Юваль Ринкевич, доктор философии, и аспирант Грэм Уолмсли разделяют ведущее авторство.
Рубцы состоят в основном из коллагена, фиброзного белка, секретируемого клетками кожи, называемыми фибробластами. Коллаген является одним из основных компонентов внеклеточного матрикса – трехмерной сети, которая поддерживает и стабилизирует клетки кожи.
Раннее наблюдение
Двадцать пять лет назад Лонгакер заметил, что до третьего триместра беременности человеческий плод заживает без рубцов после операции. Кроме того, многие животные заживают без рубцов.
"Мы – единственный вид, который заживает с патологическим рубцом, называемым келоидом, который может зарастать место первоначальной раны," сказал Лонгакер. "Люди – вид с тонкой кожей, и рубцы – это позднее эволюционное событие, которое, вероятно, возникло в ответ на потребность охотников-собирателей быстро вылечиться, чтобы избежать заражения или обнаружения хищниками. Мы разработали для быстрого ремонта."
В конце 2013 года исследование, проведенное учеными из Королевского колледжа Лондона, показало, что фибробласты в коже мышей возникают в виде двух разных линий. Один, в нижнем слое кожи, опосредует начальные этапы восстановления после ранения.
Лонгакер, Ринкевич и Уолмсли задались вопросом, может ли этот тип фибробластов, который экспрессирует белок, называемый engrailed, быть ответственным за отложение коллагена, которое приводит к рубцеванию. Они создали генно-инженерных мышей, у которых клетки, названные клетками EPF, "закрепленные положительные фибробласты," были помечены зеленым флуоресцентным белком, чтобы можно было отслеживать местоположение клеток во время развития животных. Ячейки также были спроектированы так, чтобы нести "Аварийная кнопка" которые могут быть активированы присутствием дифтерийного токсина, что позволит исследователям оценить, как заживают раны в отсутствие клеток EPF.
Исследователи обнаружили, что доля клеток EPF по сравнению с общим количеством фибробластов в коже на спине животных резко увеличилась с менее 1 процента у 10-дневных эмбрионов до примерно 75 процентов у мышей, которые были старше 1 года. месячный возраст.
Роль клеточного типа в рубцевании
Исследователи также нашли доказательства, указывающие на важную роль клеток EPF в рубцевании. После того, как дифтерийный токсин был нанесен на раны на спине мышей, раны зажили с меньшим количеством рубцов.
"Клетки EPF явно ответственны за подавляющее большинство рубцов," сказал Лонгакер. Полное заживление ран, обработанных дифтерийным токсином, потребовало дополнительных шести дней по сравнению с контрольной группой, но большая часть восстановленной кожи выглядела и, по-видимому, функционировала нормально. Напротив, рубцовая кожа часто менее гибкая и более слабая, чем неповрежденная кожа.
Когда исследователи проанализировали клетки EPF более внимательно, они обнаружили, что они экспрессируют на своей поверхности белок CD26. Активность CD26 участвует в метаболизме многих гормонов, включая инсулин, и человеческая версия белка является мишенью для ингибиторов, таких как ситаглиптин (распространяется Merck под торговым названием Januvia) и вилдаглиптин (распространяется Novartis), которые продаются на рынке. для лечения низкого уровня сахара в крови у людей с диабетом 2 типа.
Исследователи обнаружили, что небольшая молекула, которая блокирует активность CD26, также снижает количество рубцов, аналогично тому, как это наблюдается при удалении клеток EPF. В частности, рубцы, образовавшиеся на ранах, обработанных ингибитором CD26, покрывали площадь только около 5 процентов первоначальной раны. Напротив, на необработанной коже образуются рубцы, которые покрывают более 30 процентов первоначальной площади раны.
Радиационное поражение, меланома и клетки EPF
Помимо изучения роли, которую клетки EPF играют в рубцевании, исследователи исследовали повреждение кожи, вызванное радиацией, а также рост раковых клеток меланомы. Лучевая терапия рака часто вызывает повреждение кожи, через которую она должна пройти, чтобы достичь внутренней части тела. Исследователи обнаружили, что удаление клеток EPF у мышей также устранило большую часть фиброза, вызванного воздействием радиации. Кроме того, раковые клетки меланомы, трансплантированные на спину лабораторных мышей, росли медленнее, когда клетки EPF были устранены.
"Я был одержим рубцами 25 лет," сказал Лонгакер. "Теперь мы объединяем области заживления ран и развития опухолей новыми замечательными способами. Это невероятно увлекательно."