Микро РНК (миРНК) недавно стали ключевыми терапевтическими агентами против рака и активно оцениваются на доклинических моделях различных видов рака, а также в клинических испытаниях на людях.
Теперь новые результаты показывают, что комбинированная терапия двумя miRNA, let-7 и miR-34, подавляла рост опухоли в животной модели немелкоклеточного рака легкого, предлагая многообещающий терапевтический путь для этого чрезвычайно агрессивного злокачественного новообразования.
Это исследование, опубликованное в настоящее время в журнале Oncogen, представляет два важных примера фундаментальных научных открытий, попавших в клиническую практику, и предлагает возможность использования менее токсичного и более прямого метода воздействия на несколько биологически значимых путей, к которым опухолевые клетки стали зависимыми.
"Таргетные методы лечения рака часто используются в комбинации, чтобы помочь компенсировать первичную или вторичную резистентность," объясняет соавтор исследования Фрэнк Слэк, доктор философии, директор Института РНК-медицины (iRM) онкологического центра Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконисса (BIDMC), который проводил работу в Йельском университете вместе с Андреасом Бадером, доктором философии и коллеги из Mirna Therapeutics, Остин, Техас. "Мы знаем, что миРНК нацелены на многие онкогены. Таким образом, мы предположили, что комбинация двух miRNA может аналогичным образом компенсировать резистентность."
Рак легких является ведущей причиной смертей, связанных с раком, во всем мире, а немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) составляет основную часть вновь выявленных случаев рака легких.
"НМРЛ чрезвычайно агрессивен из-за накопления мутаций, влияющих на пути рака, RAS и p53," говорит Slack. Мутация K-RAS обнаруживается примерно у 25 процентов пациентов с НМРЛ, а мутация p53 встречается примерно у 50 процентов этих людей. В настоящее время нет одобренных препаратов, эффективных для таких пациентов.
Предыдущая работа Slack и Bader показала, что miRNA let-7 и miR-34 действуют как опухолевые супрессоры.
"Наши исследовательские группы и другие участники обнаружили, что обе эти miRNA могут ингибировать рост опухоли в различных модельных системах клеток и животных при использовании в качестве терапевтических агентов," говорит Slack. "Поскольку образование опухоли в этой модели НМРЛ зависит от двух или более сигнальных путей, и поскольку let-7 и miR-34 репрессируют разные онкогены, мы исследовали, может ли объединение let-7 и miR-34 в одно терапевтическое средство быть еще более эффективным."
Slack совместно с Гэри Рувкуном, доктором философии, открыли let-7 в модели C. elegans в 2000 году и показали, что let-7 кодирует не типичный белок, кодирующий ген, а микро РНК. С секвенированием генома человека исследователям не потребовалось много времени, чтобы найти гомолог гена в геноме человека, и let-7 стала первой известной человеческой miRNA.
"Мы рано поняли, что сниженная экспрессия let-7 вызывает неконтролируемое деление стволовых клеток, что является одним из признаков рака," он объясняет. Когда лаборатория Слэка в Йельском университете провела генетический скрининг на предмет супрессоров мутантного фенотипа let-7, одним из появившихся генов был RAS, хорошо известный онкоген, который способствует пролиферации клеток. Вместе с учеными Mirna Therapeutics группа Slack провела испытания терапевтических составов миРНК, предоставленных компанией, на моделях рака легких на животных, полученных с помощью генной инженерии. В этой новой статье они сообщают, что внутривенное введение let-7 липосомной наночастицей может напрямую доставлять miRNA к опухолям в легких.
МикроРНК miR-34, также впервые обнаруженная в C. elegans, как известно, является нижестоящим эффектором p53, так называемого "хранитель генома."
"Поскольку потеря p53 преобладает при многих различных типах рака, мы изучили роль miR-34 при раке легких," говорит Slack. Исследователи использовали те же липосомальные наночастицы для доставки miR-34 путем внутривенного введения в модель опухоли легкого и снова продемонстрировали эффективность подавления рака.
"Итак, мы подумали: «А что, если бы мы попробовали обе эти микроРНК вместе??’" говорит Slack. Исследователи приняли половину дозы каждого из них и показали, что они эффективны, продемонстрировав, что комбинация этих двух биологически значимых miRNA, подавляющих опухоль, превосходит их способность подавлять экспрессию онкогенов, предотвращать пролиферацию и инвазию раковых клеток в культуру, ингибировать пролиферация опухоли в мышиной модели НМРЛ и дает преимущество в выживаемости.
"Половина дозы каждой из этих микроРНК была способна репрессировать соответствующие биологические мишени в клетках и in vivo и хорошо переносилась животными," отмечает Slack. "Мы провели эти своевременные исследования in vivo с использованием липосомального агента доставки микроРНК, который уже прошел клинические испытания, что может ускорить внедрение этого комбинаторного терапевтического подхода к микроРНК в клинике."