Новое доклиническое исследование, проведенное исследователями из Универсального онкологического центра UCLA Jonsson, показывает, что лечение людей с агрессивным раком, включая меланому, рак поджелудочной железы и колоректальный рак, с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек с последующим немедленным применением терапии, направленной на мутации, может помочь преодолеть резистентность к лечению и помочь людям жить дольше.
Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые работают за счет возобновления энергии убивающих опухоли иммунных или Т-клеток, и терапии, направленной на мутации, которые убивают опухоли, содержащие определенные мутации, которые включают пути, вызывающие рак, революционизировали способы лечения людей с запущенными формами рака. Однако резистентность терапии к каждому типу терапии является общей проблемой, особенно когда резистентность развивается в головном мозге, что ограничивает эффективность этих новых методов лечения.
Недавние исследования показывают, что сочетание ингибитора иммунных контрольных точек, нацеленного на PD-1 / L1, с терапией, нацеленной на MAPK, которые обычно используются отдельно для лечения людей с раком, может помочь преодолеть резистентность к лечению. Однако в своей новой работе команда UCLA обнаружила, что простое совместное начало лечения не является оптимальным. Вместо этого, начиная с двух доз анти-PD-1 / L1-терапии, а затем добавляя MAPK-таргетную терапию, гораздо эффективнее продлевает сокращение опухоли и предотвращает развитие резистентности.
"В нашем арсенале уже есть мощные лекарства от запущенных форм рака," сказал соавтор Роджер С. Lo, MD, Ph.D., профессор медицины в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и член Универсального онкологического центра UCLA Jonsson. "Знание того, как рационально дозировать, упорядочивать и комбинировать их, дает врачам реальные и краткосрочные шансы улучшить выживаемость пациентов."
В исследовании, опубликованном в Cancer Cell, исследователи протестировали различные последовательно-комбинаторные схемы на нескольких животных моделях меланомы человека, рака поджелудочной железы и колоректального рака, вызванных общими мутациями в генах, таких как BRAF, NF1, NRAS и KRAS.
Они последовательно обнаружили, что только один режим намного превосходит остальные, и раскрыли молекулярные и клеточные механизмы, чтобы объяснить, почему секвенирование над комбинацией максимизирует эффективность лечения. Они также проанализировали данные своих собственных клинических испытаний и обнаружили, что пациенты, которые непреднамеренно получали терапию иммунными контрольными точками, по сравнению с теми, кто этого не делал, впоследствии лучше реагировали на терапию, направленную на MAPK.
"Оптимальный режим привел к наивысшему уровню как «хороших макрофагов» в опухоли, так и клональной экспансии Т-клеток, ответственных за уничтожение опухоли," сказал соавтор исследования Гатьен Морисо, доктор философии.D., ассистент адъюнкт-профессора Медицинской школы Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. "Ретроспективный анализ клинических данных подтверждает наш вывод, но нам необходимо проспективно протестировать предлагаемый режим быстрого огня в клинических испытаниях, специально разработанных на основе наших исследований на животных."
Команда также продемонстрировала, что рациональное секвенирование терапии анти-PD-1 / L1 перед добавлением ингибиторов MAPK подавляет метастазирование меланомы в мозг и улучшает выживаемость мышей.
Исследователи обнаружили устойчивую клональную экспансию Т-клеток во всех участках тела, куда распространился рак, включая мозг. Команда обнаружила, что введение двух типов иммунной контрольной терапии – анти-PD-1 / L1 плюс анти-CTLA-4 – дополнительно устраняет распространение рака, в том числе в мозг, и продлевает выживаемость у мышей.
В последовательном комбинаторном режиме команда смогла сделать опухоли более заметными для борющихся с раком Т-клеток организма, а среду Т-клеток более благоприятной для их роста и активности по уничтожению опухолей.
"В частности, в случае меланомы мы были удивлены тем, насколько хорошо этот режим подавляет резистентность к лечению," Ло сказал."В метастатической модели, где большинство животных с метастатической меланомой умирают в течение нескольких недель с метастазами в мозг, предложенный нами режим обеспечивал выживаемость с полным ответом, который обычно длится до 10 месяцев, что в настоящее время является нашим самым длительным периодом наблюдения."
Это исследование было вдохновлено наблюдениями в клинике, которые позволили сформировать гипотезы, которые эта команда проверила в лаборатории. Основываясь на этих лабораторных результатах, команда приступила к тестированию рационального секвенирования в клинических испытаниях в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.