«Наше исследование добавляет вес к идее, что эффективные противогрибковые препараты могут предназначаться даже для тех митохондриальных белков, которые высоко сохранены в людях и грибах, и что это могло быть способом сделать широкий спектр противогрибковой комбинированной терапией, которая будет менее восприимчива к сопротивлению», говорит Бенджамин Винсент, бывший аспирант в лаборатории Уайтхеда Мембера Сьюзена Линдкуиста, который является теперь ученым из Терапии Yumanity.Грибы вызывают надоедливые опрелости, кандидоз ротовой полости, микоз и вагинальные кандидозы, но они также ответственны за опасные для жизни инфекции в с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, получающих пересадки, людей с ВИЧ/СПИДОМ, больных раком и пожилых людей.
Тяжелые агрессивные грибковые инфекции имеют смертность 30-50% и вызывают приблизительно 1,5 миллиона смертельных случаев во всем мире ежегодно.Врачи полагаются на три главных класса препарата – азолы (например, fluconazole), echinocandins и амфотерицин – чтобы лечить эти тяжелые инфекции, но часто с ограниченным успехом. Много напряжений патогенных дрожжей, таких как Candida albicans (C. albicans) могут развивать устойчивость к этим наркотикам. Хотя объединение методов лечения является мощным методом, чтобы сражаться с устойчивостью к лекарству у бактерий, противогрибковые препараты часто выступают плохо, когда используется в комбинации из-за их сложной фармакологии и антагонистических противогрибковых механизмов.
Когда используется индивидуально, у текущих противогрибковых препаратов может быть значительная токсичность, которая заметно увеличена, когда наркотики используются в комбинации.«Фармацевтические компании оставляют развитие antifungals», говорит Линдкуист, который является также Говардом Хьюзом Медицинский следователь Института и преподаватель биологии в MIT. «Грибы намного более подобны нам, чем бактерии, таким образом, трудно найти агентов, которые нападают на них, но не нас».
Чтобы определить новый потенциал antifungals, который мог быть объединен с fluconazole, команда Уайтхеда и ученых MIT показала 300 000 комплексов, выбрав один с самым очевидным потенциалом – Inz-1 – для дальнейшего исследования. Их работа описана онлайн на этой неделе в журнале Cell Chemical Biology.
Inz-1 тормозит рост C. albicans в СМИ, испытывающих недостаток в глюкозе, но только частично ослабляет рост, когда глюкоза присутствует, указывая, что Inz-1 вмешивается в митохондриальную функцию. Действительно, исследователи решили, что Inz-1 предназначается для цитохрома B белок, требуемый для митохондриального производства ATP. Авторы тогда работали с синтетическим химиком Жан-Батистом Ланглуа в лаборатории Стивена Бачвалда в Отделе MIT Химии, чтобы многократно синтезировать и проверить аналоги Inz-1, чтобы улучшить его свойства. Эта работа привела к Inz-5, который показал существенно улучшенную потенцию и селективность для грибкового цитохрома B. Хотя цитохром B высоко сохранен через людей и много патогенных грибов, включая Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus и Rhizopus oryzae, Inz-5 эксплуатирует важные различия в последовательности аминокислот белка, которые позволяют селективность для грибов.
Поскольку комплекс усвоен слишком быстро для исследования у мышей, команда подражала своим эффектам, выводя из строя цитохром B в C. albicans и заражая мышей этим напряжением мутанта. В целом, цитохром B напряжение нокаута намного менее ядовитый, и мыши, зараженные им, выживают намного дольше, чем те с напряжением дикого типа. Любопытно, дрожжи мутанта, кажется, вызывают больше инфекций в мозговой и центральной нервной системе, чем неизменный C. albicans. Лечение с fluconazole эффективно очищает инфекцию, вызванную этим мутантом, указывая, что комбинация, противогрибковая терапия могла быть очень эффективной, когда один из агентов нацелен на митохондриальное дыхание.
Не только делает совершающий нападки цитохром B, отключают ядовитость albican C., но измененная митохондриальная функция гриба означает, что дрожжи неспособны приспособиться к лишенному питательного вещества подарку условий в хозяине, особенно в макрофагах. Вместо того, чтобы ударить его выход кулаком из макрофага, который охватил его, дрожжи остаются пойманными в ловушку и проигрывают против иммунной системы.
Хотя терапевтическое обещание Inz-1 ограничено его плохой стабильностью у животных, комплекс доказывает, что сохраненные клеточные процессы могут быть жизнеспособными целями отборной противогрибковой терапии и могли обеспечить цели эффективной комбинации противогрибковая терапия.