Много текущих подходов к управляемой геномом терапии, часто называемой «медициной точности», привели к неточным результатам. Это особенно имеет место для аденокарциномы пищевода и желудка (GEA), которые являются общими раковыми образованиями. Ими может быть трудно управлять и часто обнаруживаются и диагностируются поздно. Они часто повторяются после того, как хирургия и те повторения вообще неизлечимые.
GEAs приводят больше чем к 700 000 смертельных случаев в год глобально.«Обширная наследственная изменчивость этих раковых образований от пациента пациенту недавно стала лучше понятый», сказали ведущий автор исследования, Дэниэль Катеначчи, Мэриленд, доцент медицины и заместитель директора желудочно-кишечной онкологии в Чикагском университете. «Наше исследование было разработано, чтобы определить количество уровня изменения в раке каждого пациента в основании до того, чтобы проходить любое лечение».«Как рак пациента развивается, сопротивление целенаправленным методам лечения со временем изучалось при многих случаях рака, включая GEA», сказали co-ведущий-автор Адам Басс, Мэриленд, врач-ученый из Онкологического института Даны-Фарбера и ассоциированный член Программы Рака Широкого Института. «Необычная генетическая нестабильность опухолей GEA позволяет им развиться и разносторонне развиться даже до получения терапии. В результате у различных областей рака могут быть характерные особенности, даже на том же самом анатомическом месте».
«Это ставит серьезную проблему к текущей догме генетического тестирования одного места опухоли и попытки соответствовать ему к целенаправленной терапии», сказал Катеначчи. «Учитывая высокое несоответствие генетических результатов между первичной опухолью и метастатическими местами в том же самом пациенте, наше исследование предлагает, чтобы мы сконцентрировались на метастатических территориях, которые представляют большинство бремени опухоли. Это в конечном счете, где проблемы возникают в наших пациентах».Для этого мультиустановленного исследования – «Геномная разнородность как барьер для медицины точности в желудочно-пищеводной аденокарциноме», изданный в журнале Cancer Discovery – Catenacci, Бас и коллеги исследовали генетические различия между первичной опухолью и ее метастатическими потомками.
Они оценили четыре независимых когорты пациентов с метастатическим GEA.В первой когорте, исследователях во главе с Джиюном Ли, Мэриленд, из Медицинской школы Университета Сонгюнгван в Сеуле, выполнил целый exome, упорядочивающий на образцах от соединенных синхронных первичных и метастатических опухолей. У пяти из этих 11 пациентов (45 процентов) были «несоответствующие патогенные изменения» в метастазе, которые не присутствовали в первичной опухоли.
В среднем 42 процента мутаций и 63 процента амплификаций гена отличались между основными и метастатическими местами. Это подтвердило растущее чувство, что профилирование опухоли на основе только первичной опухоли могло привести к неоптимальной или mistargeted терапии.Вторая когорта, базирующаяся в Онкологическом институте Даны-Фарбера и Питтсбургском университете, включала 26 пациентов GEA. Исследователи взяли многократные образцы от первичных опухолей, региональных лимфатических узлов и отдаленных метастаз.
Снова, они нашли «поразительную разнородность» в первичных опухолях, а также существенных различиях между первичными и метастатическими опухолями.В третьей когорте – 11 новых пациентах от Даны-Фарбера – исследователи также оценили ДНК без клеток (cfDNA). Это найденное распространение фрагментов маленькой ДНК в крови.
Использование cfDNA, который является намного менее агрессивным и дорогостоящим, чем биопсия, показало присутствие нескольких измененных связанных с раком генов. Они были не всегда согласующимися с геномными отклонениями, найденными в первичных опухолях. «Несоответствия, которые мы нашли, сравнивая cfDNA результаты с основными результатами опухоли, предположили, что другие места в теле возможно питали различную организацию генетического материала, чем первичная опухоль с потенциалом клинически соответствующие последствия на терапевтических решениях», сказал Басс.Четвертая когорта – продолжающееся испытание, известное как PANGEA, Персонализированные Антитела для Аденокарциномы GastroEsophageal, разработанной Catenacci и базирующейся в Медицине Чикагского университета – включало 28 пациентов. Одним центром этого испытания был генетический анализ биопсий и первичной опухоли и метастатических опухолей плюс cfDNA анализ, используя коммерческое испытание от Обращенного анфас здоровья.
Этот анализ был разработан, чтобы исследовать изменения в каждом пациенте. Базирование решений лечения о метастатических повреждениях и cfDNA, а не первичной опухоли, ведомой к лечению, изменяется в 32 процентах случаев (9 из 28). Результаты cfDNA были на 87,5 процентов согласующимися с результатами метастатических повреждений.
«К нашему знанию», написали авторы, «наше исследование первое, чтобы систематически исследовать cfDNA как средство определить терапевтические цели, не обнаружимые от стандартного основанного на ткани тестирования при невылеченной метастатической болезни». Эти изменения лечения, авторы подозревают, вероятно ведомый к клинической выгоде.«При раке это обычно – метастазы к легкому, печени или мозгу, которые убивают пациента, но трудно получить ткань безопасно из этих областей», сказал Рик Лэнмен, Мэриленд, главный медицинский специалист Обращенного анфас здоровья. «Это исследование показывает, что мы можем использовать ctDNA в кровотоке, чтобы опознать пациентов, которые приобретают эти наводимые изменения в метастазах.
Биопсия ткани первичной опухоли GEA не всегда рассказывает целую историю, в то время как простой анализ крови может обеспечить более полное представление метастатической болезни, не требуя многократных, инвазивных биопсий».Один пример – пациент по имени Гильермо, которого рассматривают в когорте 4 в исследовании PANGEA, для рака желудка стадии 4, который распространился к его костям и печени.
Биопсия его первичной опухоли указала на лечение с anti-HER2 терапией (Герцептин), но ткань от метастатической биопсии, а также cfDNA анализа, была отрицательной для HER2 и положительной для рецептора антиэпидермального фактора роста (EGFR) терапия (ОКОЛО 806). Так, они переключили его обращение за протокол исследования. Это имело значение.
Гильермо, когда-то направившийся к хоспису, жив и здоров почти два года начиная с диагноза, «который я считаю невероятными», сказал Катеначчи.«Даже если мы разбираемся в нем первоначально, будучи нацелен на профиль, представляющий большую часть бремени болезни, мы все еще сталкиваемся с сопротивлением лечения со временем.
Так, мы пересматриваем наш выбор препарата до трех раз в испытании», сказал Катеначчи. «Эта стратегия ‘не отставания от опухоли’ может быть лучше, чем соответствие наркотикам, базирующимся только на основном анализе опухоли и затем, когда это терпит неудачу, продолжаясь вслепую к следующей терапии, как текущий подход».«Эти результаты, от различных когорт, полученных из большого совместного усилия многих медицинских центров и использования различного молекулярного профильного испытания, всего пункта к обычной проблеме опухоли основания генетическое разнообразие в пациентах GEA как способствующая причина неудачи нескольких целенаправленных испытаний терапии», сказал Басс.
У первоначальной стратегии медицины точности, на основе оценки биомаркера от первичных опухолей, «были неутешительные результаты до настоящего времени в GEA», авторы завершают. Большие клинические испытания, проверяющие методы лечения в пациентах, которые дают положительный результат на стандартные биомаркеры, обычно «все, не улучшили результаты».«Эти провокационные результаты бросают вызов текущим рекомендациям и практике», авторы завершают.
Текущие методы выборки ткани «эффективно не ведут медицины точности при этой болезни. Обычное профилирование метастатических повреждений и/или cfDNA должно систематически оцениваться».