Ученые EPFL определили белок, который покрывает хромосомы во время деления клеток и защищает их от окислительного повреждения и укорочения, которые связаны со старением и раком.
Когда клетки делятся, они упаковывают весь свой генетический материал в плотно обернутые хромосомы. Концы наших хромосом имеют уникальную структуру, называемую теломерами. Репликация теломер требует специальных механизмов, которые у взрослых организмов есть только в небольшом количестве клеток. Это означает, что со временем хромосомы становятся короче, ограничивая продолжительность жизни клеток и способствуя старению. Теломеры также очень чувствительны к окислительному повреждению, что влияет на их способность к репликации. Ученые EPFL обнаружили белок, который связывается с хромосомами во время деления клеток и защищает их кончики от окислительного повреждения. Открытие, опубликованное в Cell Reports, может иметь важные последствия для того, как мы можем лечить рак и другие возрастные заболевания в будущем.
Деление, повреждение и укорочение
Точная передача генома от клетки к ее потомству жизненно важна для сохранения его характеристик и для здоровья всего организма. Наш геном постоянно подвергается повреждениям из-за факторов окружающей среды, таких как солнечный свет и кислородные радикалы, которые являются побочными продуктами наших нормальных метаболических функций. Таким образом, окислительное повреждение представляет собой постоянную угрозу для всего живого на Земле.
Клетки выработали многочисленные антиоксидантные защиты, но некоторые части клетки, такие как кончики хромосом, теломеры, особенно уязвимы для окислительного повреждения. Теломеры – это последовательности повторяющихся нуклеотидов на каждом конце хромосомы. Их роль – защитить этот конец от повреждений или от слияния с другими хромосомами, что было бы катастрофой для клетки. В большинстве тканей взрослого человека каждый раз, когда он делится, его хромосомы немного укорачиваются в длину; в конечном итоге теломеры укорачиваются настолько, что обнажается конец хромосомы, что вызывает либо гибель клетки, либо необратимый блок для дальнейших делений. Этот процесс ускоряется окислительным повреждением. Преобладающая теория старения, а также рака, указывает на центральную роль окислительного повреждения теломер в этих процессах.
Фермент, защищающий теломеры
Хромосомы состоят из ДНК, которая плотно обвивается вокруг специализированных белков. Лаборатории Йоахима Лингнера и Виестурса Симаниса из EPFL проанализировали белковый состав теломер на протяжении всего клеточного цикла, чтобы лучше понять, как окислительное повреждение влияет на теломеры во время деления.
Исследователи использовали ряд методов молекулярной биологии, в том числе относительно новый метод под названием QTIP, который маркирует различные белки в хромосомах, чтобы исследователи могли сравнивать и идентифицировать количественные различия между белковым составом теломер на разных фазах жизненного цикла.
Исследование выявило фермент пероксиредоксин 1 (PRDX1). Он функционирует как антиоксидантный фермент, что означает, что он используется клетками для смягчения последствий окислительного повреждения.
Используя QTIP, исследователи обнаружили большое количество PRDX1 на теломерах в течение двух фаз клеточного цикла: фазы, когда клетки синтезируют новую ДНК и дублируют ее генетический материал (S-фаза), и во время следующей фазы (G2), когда клетка увеличивается в размерах непосредственно перед тем, как начать делиться.
Используя генетические методы, ученый удалил PRDX1 из клеток и обнаружил, что теломеры еще более подвержены окислительному повреждению. Это означает, что PRDX1 играет антиоксидантную роль, защищая теломеры.
Кроме того, исследователи смогли пролить свет на то, как окислительное повреждение влияет на теломеры. Когда они включили окислительно поврежденный нуклеотид в теломеры, они обнаружили, что хромосома перестала расти. Причина в том, что фермент под названием теломераза, который строит хромосомы, удлиняя их, внезапно прекратил процесс, когда столкнулся с поврежденным нуклеотидом. Поскольку раковым клеткам для выживания требуется теломераза, это открытие может открыть новые возможности для борьбы с этим ферментом при раке.
"Наше исследование связывает окислительное повреждение и теломеры, оба из которых ранее были связаны со старением и раком," говорит Иоахим Лингнер. Помимо этого, окислительное повреждение теломер также связано с сердечной недостаточностью и мышечной дистрофией. Выявив PRDX1, лаборатория Лингнера теперь попытается определить, существуют ли другие антиоксидантные ферменты, которые могут защитить теломеры: "Мы ожидаем, что дальнейшие исследования этой проблемы дадут понимание, которое поможет нам понять механизмы развития рака, старения и наследственных заболеваний."