Новое исследование, проведенное учеными из Госпиталя специальной хирургии, определяет механизм, с помощью которого сигнальный путь клеток способствует развитию ревматоидного артрита (РА). Кроме того, исследование предоставляет доказательства того, что разрабатываемые препараты для лечения таких заболеваний, как рак, потенциально могут быть использованы для лечения РА. Ревматоидный артрит, системное воспалительное аутоиммунное заболевание, которое может вызывать серьезные увечья, поражает более миллиона взрослых в Соединенных Штатах.
"«Мы обнаружили новый механизм, с помощью которого путь Notch может способствовать развитию РА», – сказал Сяоюй Ху, М.D., Ph.D., научный сотрудник Госпиталя специальной хирургии в Нью-Йорке и главный исследователь исследования. Исследование появится в Интернете перед публикацией в журнале Nature Immunology.
До этого исследования исследователи знали, что внутриклеточный молекулярный путь Notch участвует в таких заболеваниях, как рак. В прошлом году другие ученые провели общегеномное ассоциативное исследование для выявления генов, связанных с развитием ревматоидного артрита. Они обнаружили, что определенная мутация в гене, участвующем в пути Notch, подвергает пациентов риску развития РА, но никто не знал, как это было связано.
"Мы были заинтригованы. Ничего не известно о важности пути Notch для РА," сказал доктор. Ху. Работая с исследователями из других учреждений в Соединенных Штатах и за рубежом, исследователи HSS начали складывать два и два вместе и отметили, что Нотч может быть вовлечен в неправильное срабатывание иммунной системы, которое обычно наблюдается при РА.
Исследователи разработали эксперименты, чтобы проверить, влияет ли путь Notch на макрофаги, тип лейкоцитов, который, как известно, поглощает патогены, но также может вызывать воспаление. Макрофаги, которые пошли наперекосяк, обладают широко распространенными провоспалительными и деструктивными способностями, которые могут в решающей степени способствовать развитию острого и хронического ревматоидного артрита. "В случае РА воспалительные макрофаги атакуют суставы и вырабатывают медиаторы воспаления, которые в основном поддерживают воспаление в суставах," сказал доктор. Ху.
В ходе экспериментов исследователи обнаружили, что мыши с нокаутом, у которых отсутствует путь Notch в макрофагах, были неспособны продуцировать определенный тип макрофагов и демонстрировали меньший воспалительный фенотип.
"Notch необходим для развития и функционирования типа клеток, называемых воспалительными макрофагами, и если этот путь отсутствует у мышей, вы не получите хорошей дифференциации воспалительных макрофагов," сказал доктор. Ху. Короче говоря, путь Notch важен для дифференциации и функции воспалительных макрофагов, и эти макрофаги имеют решающее значение для патогенеза РА у человека.
В серии исследований в пробирках исследователи выявили особенности того, как Notch влияет на молекулярный каскад, который приводит к образованию воспалительных макрофагов. В другом эксперименте исследователи использовали ингибитор пути Notch под названием GSI-34, который находится в стадии разработки, и показали, что этот препарат может подавлять функцию макрофагов.
Исследователи говорят, что исследование дает первое объяснение того, как Notch способствует патогенезу ревматоидного артрита. Это также впервые показывает, что исследуемые ингибиторы Notch, разрабатываемые для лечения рака и болезни Альцгеймера, потенциально могут быть использованы для лечения РА. Несколько ингибиторов Notch находятся в стадии разработки различными компаниями, а некоторые в настоящее время проходят III фазу испытаний.
"До этого исследования путь Notch в основном участвовал в развитии рака, но в этом исследовании мы определяем, как он связан с РА," сказал доктор. Ху.