При выборе методов лечения болезней и недугов точная медицина учитывает уникальный генетический состав, образ жизни и окружающую среду каждого человека. Команда Вашингтонского университета в г. Исследователи Louis предпринимают шаги по развитию точной медицины для пациентов с нерегулярным сердцебиением, изучая, как два антиаритмических препарата влияют на разные части сердца.
Джонатан Сильва, адъюнкт-профессор биомедицинской инженерии в инженерной школе Маккелви, и Жанна Нербон, профессор медицины и биологии развития в медицинской школе, возглавляли команду, которая обнаружила, что два препарата, лидокаин и ранолазин, иногда назначаются для лечения аритмий. , работают по-разному в сердце в зависимости от молекулярного состава натриевых каналов, выраженных. Управляемые напряжением сердечные натриевые каналы (Nav) проводят натрий в клетки и имеют решающее значение для генерации и распространения потенциалов действия через миокард. Поскольку около 10% взрослых старше 65 лет страдают аритмией, эта работа имеет большое значение для потенциальных терапевтических результатов. Результаты исследования опубликованы в JCI Insight Aug. 9, 2021.
Собственные каналы Nav в сердце функционируют в виде макромолекулярных белковых комплексов, содержащих одну альфа-субъединицу Nav, Nav1.5, который продуцирует Na + -селективную пору канала, и один или несколько белков внутриклеточной и трансмембранной дополнительных субъединиц, которые, как считается, влияют на стабильность канала, транспорт, локализацию и / или свойства. Команда изучила влияние двух дополнительных субъединиц канала Nav, субъединиц бета 1 и бета 3, на взаимодействие лидокаина и ранолазина на Nav1.5-кодированные каналы. Лидокаин и ранолазин, известные как антиаритмические средства класса 1b, обладают терапевтическим потенциалом, но неэффективны у некоторых пациентов и – что противоречит интуиции – повышают риск аритмии у других.
"Патология сердца может сопровождаться изменением субъединичного состава навигационных каналов," Сильва сказал. "Если у человека другое заболевание и другое генетическое происхождение, у него будет другой состав натриевых каналов, чем у другого человека."
Лаборатория Сильвы работает на молекулярном и клеточном уровнях, а лаборатория Нербонна работает с моделями мышей и тканями сердца человека, что позволяет команде соединить различные биологические шкалы. Ванди Чжу, первый автор статьи, получившая докторскую степень в области биомедицинской инженерии в 2018 году в Вашингтонском университете, а теперь являющаяся научным сотрудником Гарвардского университета, начала эксперименты с ооцитами лягушки, из которых она собрала очень подробные биофизические молекулярные данные о свойствах из Nav1.5-кодированных каналов, выраженных с дополнительными субъединицами бета 1 и бета 3 и без них. Вместе с сотрудниками лаборатории Nerbonne Чжу исследовал влияние лидокаина и ранолазина на натриевые каналы в сердечных миоцитах мышей с субъединицами бета-1 и без них. Лаборатория Нербона также проанализировала экспрессию бета-субъединиц у мышей и в тканях сердца человека.
В ходе своих экспериментов они обнаружили, что оба препарата влияют на чувствительный к мембранному напряжению компонент домена III Nav1.5, электрический затвор, который открывает и закрывает натриевый канал, в Nav1.5. При наличии субъединицы бета 1 лидокаин был более эффективным, чем ранолазин. Однако, когда субъединица бета 1 отсутствовала, ранолазин был более эффективен, чем лидокаин. Интересно, что субъединица бета 3 оказывала противоположные эффекты: когда она присутствовала, ранолазин был более эффективным, а когда отсутствовал, лидокаин был более эффективным.
Кроме того, команда обнаружила, что субъединица бета-1 экспрессируется в предсердиях в три раза выше, чем в желудочках сердца человека, что позволяет предположить, что молекулярный состав каналов в этих различных областях отличается.
"Эти различия могут, в сочетании с наследственными или приобретенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, резко повлиять на реакцию отдельных пациентов на антиаритмическую терапию класса 1b," Сильва сказал.
Нербонн сказал, что многие вопросы остаются без ответа, поэтому команда планирует продолжить изучение того, как сердечный Nav1.5-кодированные каналы регулируются и при каких условиях необходимо понять, как вспомогательные белки влияют на свойства и функционирование сердечных натриевых каналов.
"Хотя сайт связывания антиаритмического лекарственного средства одинаков для обоих этих препаратов, мы видим различия, когда присутствуют вспомогательные белки канала," она сказала. "Мы пока не знаем почему, но возможно, что эти препараты связываются с дополнительными сайтами на Nav1.5, или что присутствие дополнительной бета-субъединицы изменяет сайт связывания, изменяя действие этих препаратов. Мы знаем, что антиаритмические препараты класса 1b действуют на Nav1.5-концевые натриевые каналы, поэтому разница может заключаться в молекулярном составе каналов. Эти результаты дают основания думать об этом."
Ранее Сильва и его команда исследовали эффективность препарата мексилетин при синдроме удлиненного интервала QT типа 3, в ходе которого они обнаружили, что компонент измерения напряжения домена III коррелировал с действием препарата. Их модель показала, что сдвиг в области измерения напряжения критически важен для эффективности препарата.