В двух исследованиях, опубликованных в выпуске Cell Press от 29 мая, использовались преимущества новых технологических достижений для поиска и обнаружения ранее неизвестных слабых мест в трудноизлечимой форме рака. Открытия дают новую надежду в борьбе с опухолями, которые сегодня считаются "непоколебимый."
Рассматриваемые опухоли вызваны особенно широко распространенным изменением в гене, известном как KRAS. Мутации в гене KRAS составляют около 30 процентов случаев рака человека, включая лейкемии, рак поджелудочной железы и легких, и до сих пор оказалось чрезвычайно трудно бороться с целевыми противораковыми препаратами.
"Это было настоящее разочарование," сказал Гэри Гиллиланд из Гарвардской медицинской школы, который вместе со своим коллегой Уильямом Ханом провел одно из исследований. "Мы знаем мутацию, но ничего не можем с этим поделать."
Вместо того, чтобы преследовать сам KRAS, исследователи, проводившие новые исследования, избрали совершенно иную позицию. Они задали простой вопрос, объяснил Стивен Элледж из Медицинского института Говарда Хьюза и Гарвардской медицинской школы, руководитель сопутствующего исследования. Что нужно для жизни рака, вызванного KRAS?
Несмотря на свою репутацию, "раковые клетки не супер клетки," Элледж объяснил. "Это очень больные клетки, которым пришлось пойти на множество компромиссов." Эти компромиссы представляют собой источники уязвимости. После обнаружения эти уязвимости могут быть использованы как новые возможности для лекарственной терапии.
Большинство целевых методов лечения рака сегодня нацелены на сами онкогены, вызывающие рак. Однако раковые клетки также могут развивать вторичные зависимости или "пристрастия" к другим генам, которые сами по себе не вызывают рак. Нарушение этих генов может привести к тому, что исследователи называют "синтетические летальные взаимодействия." Другими словами, потеря этих вторичных генов может оказаться фатальной для раковых клеток с мутацией конкретного заболевания, но не для нормальных клеток.
В поисках этих синтетических леталей команды использовали метод, известный как высокопроизводительная РНК-интерференция (РНКи), в котором небольшие фрагменты РНК используются для значительного снижения активности представляющих интерес генов во всем геноме человека. "Этот метод позволяет нам систематически выявлять гораздо больше целей," Хан добавил. По его словам, этот подход также поможет в разработке комбинированной терапии, которая рационально нацелена на множественные молекулярные цели.
Группа Элледжа провела скрининг всего генома с использованием РНКи, которая позволила им получить разнообразный набор белков, от которых зависит выживание рака KRAS. Они сосредоточили свое внимание на одном пути, в частности, включая фермент, известный как PLK1. PLK1 является частью семейства ферментов, известных как киназы, которые обычно считаются хорошими мишенями для лекарств.
Они сообщают о доказательствах того, что пациенты с опухолями KRAS с большей вероятностью выживут, если у них также будет снижена экспрессия генов пути PLK1. Это говорит о том, что препараты, предназначенные для этого пути, могут способствовать выживанию, сказал Элледж.
В другом отчете Гиллиланд и Хан с самого начала сосредоточили свои усилия на РНКи именно на киназах. Эти скрининги показали, что управляемые KRAS раковые клетки человека, полученные из нескольких типов опухолей, чувствительны к подавлению серин / треонинкиназы STK33. Это верно независимо от их ткани происхождения, предполагая, что STK33 может быть терапевтической мишенью при многих типах рака. Они также обнаружили доказательства того, что STK33 поддерживает раковые клетки в живых благодаря своему влиянию на путь гибели клеток.
"Прелесть стратегии в том, что для уничтожения раковой клетки потребуется всего от 50 до 70 процентов нокдауна STK33," Гиллиланд сказал. "Он основан на уникальной хрупкости раковой клетки, которой нет у нормальных клеток."
Оба исследования демонстрируют новую и мощную стратегию борьбы с раком, которая теперь может быть применена и к другим формам болезни.
В истории исследований рака, "Метод работы заключается в том, чтобы найти вовлеченный ген и использовать его, чтобы попытаться каким-то образом «вылечить рак»," Элледж сказал. "Это не всегда срабатывало, потому что эти мутации не обязательно являются лучшими целями. Эта стратегия позволяет нам спрашивать, какие цели являются лучшими, без каких-либо предвзятых мнений."
Источник: Cell Press (новости: в сети)