Раковые клетки генерируют энергию не так, как нормальные клетки, что помогает им выжить и метастазировать. Основная цель в области метаболизма рака – найти способы преодолеть это преимущество выживания.
Теперь исследовательская группа под руководством исследователей из Онкологического центра Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконесса (BIDMC) обнаружила, что нацеливание на фермент, ответственный за последний этап метаболизма глюкозы, не только останавливает рост опухоли при немелкоклеточном раке легкого, но и фактически приводит к регрессу установленных опухолей.
Важно отметить, что новые результаты, опубликованные 10 апреля в журнале Cell Metabolism, также показывают, что клетки-инициаторы рака – опухолевые клетки, обладающие характеристиками, подобными стволовым клеткам, которые могут вызывать новые опухоли, – восприимчивы к ингибированию ЛДГ-А.
"Уже почти 100 лет мы знаем, что повышенное производство лактата связано с агрессивными опухолями," говорит старший автор исследования Панкадж Сет, доктор философии, исследователь в отделе междисциплинарной медицины и биотехнологии в BIDMC и доцент медицины в Гарвардской медицинской школе (HMS). "Итак, у нашей команды возник прямой вопрос: если бы вы подавили выработку лактата, что бы произошло?? И мы обнаружили, что опухоли не только перестали расти, но и регрессировали. Самое интересное, что мы также показали, что ингибирование LDH-A влияет на клетки, инициирующие рак, на популяцию агрессивных опухолевых клеток, не являющихся мишенями для большинства современных методов лечения."
Измененный энергетический обмен является определяющей биохимической характеристикой раковых клеток и впервые был обнаружен почти столетие назад немецким ученым Отто Варбургом в месте, которое теперь известно как "Эффект Варбурга." В то время как нормальные клетки обычно производят большую часть своих энергетических потребностей за счет сжигания топлива с использованием кислорода, производство энергии раком зависит от сахара или глюкозы, процесса, известного как ферментативный гликолиз.
"Раковые клетки зависят от анаэробной ферментации для превращения глюкозы в лактат," объясняет Сет. "Это состояние ферментативного гликолиза катализируется А-формой фермента ЛДГ. Уровень ЛДГ-А повышен в раковых клетках, и это позволяет опухолевым клеткам преобразовывать большую часть своих запасов глюкозы в лактат независимо от наличия кислорода. Это смещает функцию метаболитов глюкозы от простого производства энергии к ускоренному росту и репликации клеток." По этой причине, объясняет он, LDH-A и возможность ингибирования его активности были определены как многообещающая цель в лечении рака, направленном на предотвращение пролиферации раковых клеток.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) очень гликолитичен, составляет более 85 процентов всех случаев рака легких и является основной причиной смерти от рака. Ферментативный гликолиз стимулируется при НМРЛ за счет онкогенных мутаций в двух критических белках, K-RAS и EGFR. Поэтому исследователи создали индуцибельные модели немелкоклеточного рака легкого на мышах с индуцибельной LDH-A, экспрессирующие онкогенные K-RAS и EGFR.
"Мы хотели установить опухоль, чтобы мы могли определить, насколько необходимо ингибирование ЛДГ-А," говорит Сет. Генетически скорректировав уровни ЛДГ-А и сравнив результаты с результатами низкомолекулярного ингибитора, команда показала, что когда ЛДГ-А подавлялся, опухоли не только перестали расти, но и фактически уменьшались в размерах по сравнению с той точкой, в которой они были до появления ЛДГ. -А торможение.
Затем исследователи получили низкомолекулярный ингибитор ЛДГ-А и наблюдали аналогичные эффекты в экспериментах на клеточных культурах. Эти результаты также продемонстрировали, что блокирование ферментативного гликолиза влияет на клетки, инициирующие рак, на небольшую популяцию опухолеобразующих, самообновляющихся раковых клеток, связанных с агрессивным заболеванием и плохим прогнозом.
Чтобы исследовать метаболические последствия ингибирования ЛДГ-А, Сет сотрудничал с соавтором-корреспондентом Терезой Фан, доктором философии из Университета Кентукки. Они провели метаболический анализ, в котором отслеживали атомы глюкозы, меченные стабильным изотопом углерода, поскольку глюкоза превращалась через гликолитический путь в различные продукты. Эти эксперименты проводились на культивируемых клетках рака легких на мышиной модели и на тонких срезах опухолевой ткани легкого человека.
"Последний является современной версией оригинального эксперимента Варбурга," объясняет Сет. "Вместе эти эксперименты показали, что ингибирование ЛДГ-А влияет на метаболизм, как и ожидалось, и лежит в основе регрессии опухолей, когда фермента недостаточно для поддержки роста и выживания."
"В последние годы наблюдается возрождение области метаболизма рака," добавляет соавтор исследования Викас П. Сухатме, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник BIDMC и Виктор Дж. Арести, профессор медицины в HMS. "Подобные выводы, проведенные на генно-инженерных моделях мышей, которые являются золотым стандартом для оценки этих данных, вселяют надежду, что лекарства, нацеленные на метаболические пути, могут однажды стать частью нашего вооружения против этой ужасной болезни."