Ученые из Dana-Farber / Brigham и женского онкологического центра (DF / BWCC) определили биомаркеры меланомы, которые могут помочь адаптировать методы иммунотерапии для получения максимальной пользы для пациентов при одновременном снижении вероятности серьезных побочных эффектов.
Хотя полезность этих биомаркеров должна быть подтверждена в будущих клинических испытаниях, результаты, опубликованные в Science Translational Medicine, предполагают, что текущая практика комбинирования двух разных типов препаратов блокаторов иммунных контрольных точек у пациентов с запущенной меланомой может быть лучшим курсом в некоторых случаях. но не в других, потому что иммунная структура некоторых опухолей меланомы может сделать их устойчивыми к одному классу ингибиторов контрольных точек.
"Посмотрев на то, как меланома избегает иммунного выявления, мы сможем выявить пациентов, которые могут так же хорошо справиться с одним агентом, без потери эффективности, но с улучшенной переносимостью," сказал Скотт Родиг, доктор медицины, доктор философии.D., онколог-патолог в DF / BWCC и первый автор отчета. Исследование показало, что некоторые пациенты, чьи опухоли испытывают дефицит белка, необходимого иммунной системе для распознавания раковых клеток, вряд ли получат пользу от ипилимумаба, иммунотерапевтического препарата, который блокирует контрольную точку CTLA-4, но имеет потенциально серьезные побочные эффекты. Следовательно, выявление таких пациентов с помощью теста на биомаркеры до лечения может избавить их от побочных эффектов.
Перспективы для пациентов с запущенной меланомой в последние годы значительно улучшились благодаря лекарствам, известным как ингибиторы иммунных контрольных точек, которые мобилизуют иммунную систему для борьбы с раком. Эти препараты блокируют молекулы контрольных точек, которые действуют как тормоз иммунной системы; устраняя эти тормоза, ингибиторы контрольных точек высвобождают иммунные защитники, такие как Т-клетки, для распознавания и борьбы с раком.
Как правило, пациенты с запущенной меланомой получают комбинацию двух разных типов ингибиторов контрольных точек: один, такой как ипилимумаб, нацелен на контрольную точку CTLA-4, а другой, включая ниволумаб и пембролизумаб, нацелен на контрольную точку PD-1.
В целом, пациенты с запущенной меланомой имеют лучшие результаты, когда они получают препараты, которые блокируют как контрольные точки CTLA-4, так и контрольные точки PD-1 или PD-L1, сказал Ф. Стивен Ходи, доктор медицины, директор Центра заболеваний меланомой в Дана-Фарбер и старший автор отчета. По его словам, после лечения этой комбинацией более чем у 50 процентов пациентов будет уменьшаться опухоль, и некоторые ответы будут довольно продолжительными. Но это преимущество может быть очень дорогостоящим – около 50 процентов пациентов будут иметь серьезные побочные эффекты, такие как воспаление кишечника, вызывающее диарею; сыпь или воспаление печени и поджелудочной железы.
Новое исследование было вдохновлено недавним исследованием Маргарет Шипп, доктором медицины, в Дана-Фарбер, показывающим, что лимфомы Ходжкина часто избегают иммунного выявления, устраняя свои белки MHC класса I. Белки MHC класса I находятся на поверхности большинства клеток организма. Их функция – связывать фрагменты чужеродных белков, в том числе происходящие из раковых клеток, и представлять их Т-клеткам, которые затем начинают массовую атаку на захватчика. Но если раку удастся каким-то образом снизить изобилие белков MHC класса I, иммунная система не распознает рак как чужеродный и не отреагирует на него. При лимфоме Ходжкина опухолевые клетки совершают этот подвиг, удаляя ключевой ген, необходимый для экспрессии белков MHC класса I.
Предполагая, что нечто подобное может происходить при меланоме, авторы нового исследования использовали данные двух клинических испытаний иммунотерапии для запущенной меланомы, которые включали измерения белков MHC класса I и других иммунных клеток и иммунных регуляторов. Исследователи обнаружили, что частичная или полная потеря белков MHC класса I была обычным явлением у нелеченных пациентов с меланомой, и эти пациенты плохо реагировали на лечение ипилимумабом – препаратом, который блокирует контрольную точку CTLA-4. "CTLA-4 чрезвычайно чувствителен даже к частичной потере этих белков MHC класса I," сказал Родиг. В результате меланома оказалась высокоустойчивой к лечению ипилимумабом, и рак продолжал расти, потому что даже несмотря на то, что иммунотерапевтический препарат высвобождал тормоз CTLA-4 в иммунной системе, клетки меланомы не распознавались из-за отсутствия класса MHC. Я белки для "настоящее время" фрагменты рака в Т-клетки. Эти данные могут объяснить, почему большинство пациентов с меланомой не реагируют на монотерапию ипилимумабом.
Однако исследователи также отметили, что дефицит белков MHC класса 1 не делает опухоли меланомы устойчивыми к другому типу ингибитора контрольных точек, таким лекарствам, как ниволумаб, ингибитор PD-1. Это связано с тем, что ответы на эти препараты активируют иммунное вещество, известное как интерферон-гамма, которое, в свою очередь, активирует иммунные пути, зависимые от МНС класса I и независимые от МНС класса I, и тем самым способствует противоопухолевой активности, когда уровни МНС класса I снижаются на опухоль. Действительно, данные клинических испытаний показали, что пациенты, опухоли которых имели более высокие уровни гамма-интерферона до лечения, имели лучшие результаты при лечении ниволумабом или комбинацией ниволумаба и ипилимумаба, но не только ипилимумабом.
Авторы заключают, что эти результаты показывают, что клиническая эффективность препаратов против CTLA-4, таких как ипилимумаб, невысока "зависит от устойчивой, ранее существовавшей экспрессии белков MHC класса I опухолевыми клетками." Напротив, эффективность блокаторов контрольных точек анти-PD1, таких как ниволумаб, зависит от "ранее существовавшее воспаление, опосредованное гамма-интерфероном, в микросреде опухоли." Сочетание двух типов блокировщиков контрольно-пропускных пунктов "обеспечивает дополнительный иммунный стимул по сравнению с индивидуальной терапией и, кроме того, преодолевает ограничения каждого," Они сказали.
По словам исследователей, в будущем было бы идеально провести клинические испытания, в которых варианты лечения определялись бы в соответствии с результатами исследований тканевых биомаркеров."