Исследование Ludwig Cancer Research раскрыло механизм, с помощью которого жесткая внутренняя среда опухоли саботирует Т-лимфоциты, ведущие клеточные агенты противоопухолевого иммунного ответа. Как сообщается в Nature Immunology, в исследовании описывается, как различные стрессоры, преобладающие в микросреде опухоли, нарушают работу генераторов энергии или митохондрий инфильтрирующих опухоль Т-лимфоцитов (TIL), переводя их в постоянное вялое состояние, известное как терминальное истощение.
Исследование, проведенное сотрудником Ludwig Lausanne Пинг-Чи Хо, также показало, что широко доступная пищевая добавка – никотинамид рибозид (NR) – помогает TIL преодолевать митохондриальную дисфункцию и сохраняет их способность атаковать опухоли на мышиных моделях меланомы и рака толстой кишки.
"TIL часто имеют высокое сродство к антигенам, экспрессируемым раковыми клетками," говорит Хо. "Это означает, что в принципе они должны активно атаковать раковые клетки. Но мы часто этого не видим. Люди всегда задавались вопросом, почему, потому что это предполагает, что лучшие солдаты иммунной системы уязвимы, когда они выходят на поле битвы с опухолью. Наше исследование дает механистическое понимание того, почему это происходит, и предлагает возможную стратегию предотвращения эффекта, который можно быстро оценить в клинических испытаниях."
Внутренние полости опухолей часто испытывают недостаток кислорода и необходимых питательных веществ, таких как сахар глюкоза. Клетки в этих стрессовых условиях корректируют свои метаболические процессы, чтобы компенсировать это, например, производя больше митохондрий и сжигая свои жировые запасы для получения энергии.
В опухолях длительная стимуляция раковых антигенов, как известно, толкает TIL в состояние истощения, отмеченное экспрессией PD-1 – сигнального белка, который подавляет ответы Т-клеток и нацелен на существующий "блокада КПП" иммунотерапия. При длительном истощении такое истощение может стать постоянным, сохраняться даже после того, как стимул раковых антигенов устранен.
Хо и его коллеги обнаружили, что истощенные TIL заполнены поврежденными – или «деполяризованными» – митохондриями. Как и старые батареи, деполяризованным митохондриям не хватает напряжения, которое требуется органеллам для выработки энергии.
"Наш функциональный анализ показал, что те Т-клетки с наиболее деполяризованными митохондриями вели себя как окончательно истощенные Т-клетки," сказал Хо.
Хо и его коллеги показывают, что накопление деполяризованных митохондрий вызвано в первую очередь неспособностью TIL удалять и переваривать поврежденные митохондрии посредством процесса, известного как митофагия. "TIL все еще могут создавать новые митохондрии, но, поскольку они не удаляют старые, им не хватает места для размещения новых," сказал Хо.
Геномы этих TIL также перепрограммируются эпигенетическими модификациями – химическими группами, добавляемыми к ДНК и ее белковой упаковке, – чтобы вызвать паттерны экспрессии генов, связанные с конечным истощением.
Исследователи обнаружили, что нарушение митофагии происходит из-за сочетания факторов: хронической стимуляции раковыми антигенами, передачи сигналов PD-1 и метаболического стресса из-за недостатка питательных веществ и кислорода. Они также показывают, что эпигенетическое репрограммирование, которое фиксирует TIL в окончательно истощенном состоянии, является следствием, а не причиной митохондриальной дисфункции.
Связанная с этим работа, выполненная другими исследователями, включая соавторов текущего исследования Людвига Лозанны, исследователя Никола Ваннини и директора филиала Людвига Лозанны Джорджа Кукоса, показала, что NR, химический аналог витамина B3, может усиливать митофагию и улучшать митохондриальную пригодность в организме человека. множество других типов клеток.
Имея это в виду, исследователи изучали, может ли NR также предотвратить переход TIL к окончательному истощению. Их эксперименты с клеточными культурами показали, что добавка улучшила митохондриальную пригодность и функцию Т-клеток, выросших в условиях стресса, напоминающего стрессовые факторы микроокружения опухоли.
В частности, диетические добавки с NR стимулировали противоопухолевую активность TIL на мышиной модели рака кожи и рака толстой кишки. В сочетании с анти-PD-1 и другим типом блокады контрольных точек, иммунотерапией против CTLA-4, он значительно подавлял рост опухолей у мышей.
"Мы показали, что можем использовать диетический подход для улучшения иммунотерапии с блокадой контрольных точек при раке," сказал Хо.
В настоящее время он и его коллеги изучают сигналы деполяризованных митохондрий, которые эпигенетически перепрограммируют TIL для достижения терминального истощения – информацию, которую можно было бы в более общем плане применить для улучшения иммунотерапии рака.