Исследование онкологического центра Университета Колорадо, представленное на Ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака в 2016 году, указывает на то, как раковые клетки развиваются, чтобы противостоять лекарству LOXO-101, ингибитору киназы слитых генов TRK, которые вызывают подмножество раковых заболеваний. В настоящее время препарат проходит многообещающие клинические испытания фазы 1 и фазы 2.
"Мы демонстрируем выдающиеся результаты с ингибиторами киназ, включая LOXO-101, для нацеливания на специфические активирующие генетические аномалии. Однако рак часто развивается в ответ на эти препараты, приобретая или используя дополнительные генетические изменения, которые вызывают устойчивость. Это исследование показывает механизмы, при которых рак, вызванный слиянием гена TRK, используется для уклонения от таргетной терапии. Мы надеемся, что, разработав лекарства, нацеленные на эти механизмы устойчивости, мы сможем увеличить и продлить продолжительность ответа, испытываемого пациентами, принимающими LOXO-101 и другие лекарства из семейства ингибиторов тирозинкиназы," говорит Роберт С. Добеле, М.D., Ph.D., Клинический исследователь LOXO-101 и член Онкологического центра CU.
В ходе исследования библиотека клеток, несущих активирующие слияния TRK, подверглась воздействию препарата LOXO-101. Как и ожидалось, большинство клеток было убито, но некоторые клетки выжили. Вопрос был в том, что позволило этим клеткам выжить.
Группа использовала секвенирование ДНК для оценки этих выживших клеток, создав список генетических изменений, возможно ответственных за устойчивость. Затем Добеле и его коллеги клонировали ДНК, несущую эти мутации, и вставили эти изменения в новые клетки. Когда эти клетки снова подверглись заражению LOXO-101, группа увидела повышенную резистентность, подразумевая, что выявленные генетические изменения фактически помогли клеткам избежать блокады лекарственного средства.
В частности, группа обнаружила, что устойчивость была вызвана измененными положениями аминокислот в версиях генов слияния TRK, а именно TRKA и TRKB. Этими позициями были V573M, F589L / C, G595S, F600L, F646V и G667S в TRKA и Q596E / P, F617L / C / I и G623S в TRKB.
"Наша цель – оставаться на шаг впереди – предсказывать и устранять пути развития рака вокруг этих препаратов," Добеле говорит.
LOXO-101, созданный специально для ингибирования TRK, в настоящее время изучается в фазе 1 исследования пациентов с развитыми солидными опухолями. В испытание продолжается набор пациентов на возрастающие пероральные дозы фиксированных схем один и два раза в день. Как сообщалось на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака в 2015 году, LOXO-101 хорошо переносится, при этом не сообщается о побочных эффектах, связанных с лекарственными препаратами, при дозах, которые постоянно достигают системного воздействия лекарственного средства, которое, как ожидается, будет ингибировать передачу сигналов TRK более чем на 90 процентов. Для получения дополнительной информации об испытании фазы 1, в том числе об исследовательских центрах и критериях отбора, посетите клинические испытания.gov (идентификатор исследования NCT02122913).
Однако текущие открытия могут иметь значение далеко за пределами выявления механизмов резистентности в узком случае TRK-гибридного рака легких, леченного LOXO-101. Фактически, многие механизмы резистентности, выявленные в этом исследовании, отражают результаты связанных исследований, посвященных изучению механизмов резистентности других киназно-зависимых опухолей, леченных ингибиторами киназ (в частности, ALK-положительные раковые опухоли легких, леченные кризотинибом).
"Это помогает нашему текущему клиническому исследованию – опухоли, у которых развивается устойчивость к LOXO-101, могут быть проверены на эти изменения, что позволяет разработать и использовать меры, чтобы остановить эти пути выхода," Добеле говорит. "Но в более общем плане это исследование является дальнейшим подтверждением путей резистентности, которые могут быть общими для многих раковых заболеваний, вызванных киназой. Лечение этих путей при прогрессировании опухоли или даже до прогрессирования опухоли может помочь пациентам со многими видами рака увидеть более длительную пользу от многих видов ингибиторов тирозинкиназы."