Все раковые опухоли имеют одну общую черту – они должны питаться, чтобы расти и распространяться, что является трудным делом, поскольку обычно они находятся в микросреде опухоли с ограниченными питательными веществами и кислородом. Исследование онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета раскрыло новые подробности того, как фермент под названием ацетил-КоА-синтетаза 2 (ACSS2) позволяет опухолям мозга расти, несмотря на суровые условия окружающей среды. Результаты, опубликованные в онлайн-выпуске Molecular Cell от 25 мая, предвещают, что ACSS2 станет потенциальным игроком в новых подходах к лечению этого часто смертельного заболевания.
ACSS2 обеспечивает опухолям конкурентное преимущество, увеличивая их способность использовать клеточную соль, называемую ацетатом, в качестве источника пищи на основе углерода, а не более желательную глюкозу, которой часто не хватает в раковых клетках. Эта линия жизни позволяет раковым клеткам, лежащим в основе опухоли, выживать и даже расти, борясь с дефицитом питательных веществ.
Современные методы лечения и собственная иммунная система организма неэффективны для остановки этого жизненно важного пути питательных веществ в раковых клетках, и мало что известно о том, как эти животворные белки транспортируются из цитозоля, жидкого компонента клетки, в ядро посредством процесса, называемого ядерным. перемещение. Способность остановить ядерную транслокацию ACSS2 отключит способность раковой клетки к самоподдержанию на самом базовом уровне. Исследование, проведенное под руководством Чжимина Лу, доктора философии.D., профессор нейроонкологии предоставил новую информацию о ядерной транслокации и о том, как ACSS2 может предложить новый подход к терапии.
"Преодоление метаболического стресса – важный шаг в росте солидной опухоли. Ацетилкофермент А (КоА), образующийся в результате поглощения глюкозы и ацетата, является ключевым источником углерода для важных клеточных процессов, таких как ацетилирование гистонов и экспрессия генов," сказал Лу. "Однако неясно, как ацетил-КоА вырабатывается в условиях пищевого стресса. Наше исследование объясняет основную механику того, как это происходит, с ACSS2 в качестве нового и важного метода экспрессии генов в этих обстоятельствах."
Используя процесс редактирования генов CRISPR, команда Лу выяснила, какую роль ACSS2 играет в ацетилировании гистонов путем образования ядерного ацетил-КоА из ацетата в ядре клетки. Он также продемонстрировал важность модификации гистонов с помощью метаболического фермента в поддержании стабильности клеток и развитии опухолей. Гистоны – это белки, которые действуют как катушки, вокруг которых наматывается ДНК, и имеют решающее значение для регуляции генов, в то время как ацетилирование гистонов – это процесс модификации, критически важный для экспрессии генов.
По сути, ACSS2 дает генетическое разрешение на производство лизосом, клеточных структур, которые служат системой утилизации клеточных отходов, тем самым избавляя клетку от нежелательных материалов, а также перерабатывая переваренные продукты для синтеза белков, ДНК и липидов. Лизосомы считаются фактором, способствующим развитию опухоли. ACSS2 также способствует каннибалистическому механизму питания клеток, называемому аутофагией, позволяя лизосомам получать, переваривать и перерабатывать столь необходимые питательные вещества. Когда количество питательных веществ, находящихся за пределами клетки, ограничено, ACSS2 способен перепрограммировать метаболизм раковых клеток за счет увеличения аутофагии и повторного использования продуктов переваривания лизосом из нежелательных или хранящихся материалов для выживания и роста клеток.
"Эти данные проливают свет на инструментальное взаимодействие между перепрограммированием метаболизма и экспрессией генов в раковых клетках," сказал Лу. "Подавление ядерной функции ACSS2 и метаболического пути, известного как гликолиз, который превращает глюкозу в энергию, питающую опухоль, представляется эффективным подходом к лечению рака."