Слева направо – исследователи Лянго Ван, Кристал Рипплингер и Дональд Берс.
Исследователи системы здравоохранения Калифорнийского университета в Дэвисе впервые определили биологический путь, который активируется при аномально высоком уровне сахара в крови и вызывает нерегулярное сердцебиение, состояние, известное как сердечная аритмия, которое связано с сердечной недостаточностью и внезапной сердечной смертью.
Открытие, опубликованное сегодня в журнале Nature, помогает объяснить, почему диабет является важным независимым фактором риска сердечных заболеваний.
"Новое молекулярное понимание, которое мы обнаружили, открывает путь к новым терапевтическим стратегиям, которые защищают здоровье сердца пациентов с диабетом," сказал Дональд Берс, председатель отделения фармакологии Калифорнийского университета в Дэвисе и старший автор исследования.
По данным Национального института здоровья, хотя сердечные заболевания распространены среди населения в целом, риск для диабетиков в четыре раза выше. По оценкам Американской кардиологической ассоциации, по крайней мере 65 процентов людей с диабетом умирают от сердечных заболеваний или инсульта, и подчеркивает необходимость исследований, направленных на понимание этой взаимосвязи.
Посредством серии экспериментов Берс, его команда из Калифорнийского университета в Дэвисе и их сотрудники из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса показали, что умеренный или высокий уровень глюкозы в крови, характерный для диабета, вызывает образование молекулы сахара (O-связанный N-ацетилглюкозамин или O- GlcNAc) в клетках сердечной мышцы для слияния с определенным участком белка, известного как кальций / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II или CaMKII.
Согласно Берсу, CaMKII играет важную роль в регулировании нормального уровня кальция, электрической активности и насосной активности сердца. Однако его слияние с O-GlcNAc привело к хронической сверхактивации CaMKII и патологическим изменениям в точно настроенной системе передачи сигналов кальция, которую он контролирует, вызывая полномасштабные аритмии всего за несколько минут. Аритмии предотвращались путем ингибирования CaMKII или его объединения с O-GlcNAc.
"Хотя ученым уже давно известно, что CaMKII играет важную роль в нормальной сердечной функции, наше исследование является первым, в котором O-GlcNAc идентифицирован как прямой активатор CaMKII при гипергликемии," сказал Берс.
Исследование включало в себя подробные молекулярные эксперименты с белками и тканями крыс и человека, визуализацию кальция в изолированных сердечных миоцитах крыс, подвергшихся воздействию высокого уровня глюкозы, и оценку аритмий всего сердца с помощью оптического картирования в изолированных сердцах и у живых диабетических крыс. Этот комплексный подход позволил Берсу и его команде идентифицировать конкретный сайт прикрепления сахара к CaMKII, а также то, как это прикрепление активировало CaMKII и вызывало кальций-зависимые аритмии.
"Поскольку O-GlcNAc непосредственно производится из глюкозы и служит основным сенсором питательных веществ в регулировании большинства клеточных процессов, возможно, неудивительно, что присоединение этого сахара к белкам становится основным молекулярным механизмом токсичности глюкозы при диабете," сказал Джеральд Харт, профессор ДеЛамара и директор кафедры биологической химии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса и один из сотрудников Берса.
"Тем не менее, это представляет собой наиболее четкое на сегодняшний день механистическое исследование того, как высокий уровень глюкозы может напрямую влиять на функцию критически важного регуляторного белка," сказал Харт. "Выводы группы Берс, несомненно, приведут к разработке методов лечения диабетических сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, терапевтических средств от токсичности глюкозы в других тканях, пораженных диабетом, таких как сетчатка, нервная система и почки."
В дополнительном эксперименте команда обнаружила повышенные уровни O-GlcNAc-модифицированного CaMKII как в сердцах, так и в мозге умерших людей, у которых был диагностирован диабет, с самыми высокими уровнями в сердцах пациентов с сердечной недостаточностью и диабетом.
"Наше открытие, вероятно, окажет влияние на многие другие области," сказал Берс. "Следующим ключевым шагом будет определение того, способствует ли слияние O-GlcNAc с CaMKII невропатиям, которые также распространены среди диабетиков."