Потенциальная лекарственная мишень была идентифицирована в недавно нанесенном на карту белке SARS-CoV-2, вирусе, вызывающем коронавирусную болезнь, впервые обнаруженную в 2019 году (известную как COVID-19). Структура была решена командой, включающей Чикагский университет, Аргоннскую национальную лабораторию, Медицинскую школу Файнберга Северо-Западного университета и Медицинскую школу Риверсайда Калифорнийского университета.
Ученые заявили, что их результаты показывают, что лекарства, которые ранее разрабатывались для лечения более ранней вспышки атипичной пневмонии, теперь могут быть разработаны как эффективные лекарства против COVID-19.
Белок Nsp15 нового коронавируса на 89% идентичен белку вспышки SARS 2010 года. Исследования вируса SARS, опубликованные в 2010 году, показали, что ингибирование Nsp15 может замедлять репликацию вируса. Это говорит о том, что препараты, предназначенные для нацеливания на Nsp15, могут быть разработаны как эффективные препараты против COVID-19.
Эта новая структура была решена группой профессора Чикагского университета. Анджей Йоахимиак, директор Центра структурной биологии в Аргоннском передовом источнике фотонов, совместно с Центром структурной геномики инфекционных заболеваний. Доктор. Иоахимиак – содиректор центра.
"Недавно картированный белок, названный Nsp15, является консервативным среди коронавирусов и играет важную роль в их жизненном цикле и вирулентности," сказал Иоахимиак. "Первоначально считалось, что Nsp15 напрямую участвует в репликации вируса, но позже было предложено помочь вирусу реплицироваться, возможно, вмешиваясь в иммунный ответ хозяина."
Картирование трехмерной белковой структуры вируса позволяет ученым выяснить, как вмешиваться в репликацию патогена в клетках человека.
Карла Сатчелл, главный исследователь Центра структурной геномики инфекционных заболеваний и профессор микробиологии-иммунологии Северо-Западного университета, возглавляет международную группу ученых, исследующих структуру вируса SARS CoV-2, чтобы понять, как остановить его репликацию.
"Белок Nsp15 был исследован при атипичной пневмонии как новая цель для разработки новых лекарств, но это никогда не зашло слишком далеко, потому что эпидемия атипичной пневмонии ушла, а разработка всех новых лекарств прекратилась," Сатчелл сказал. "Некоторые ингибиторы были идентифицированы, но так и не превратились в лекарства. Ингибиторы, разработанные для SARS, теперь могут быть протестированы против этого белка."
Быстрый рост и распространение коронавируса 2019 года подняли вопросы о том, как этот вирус мог стать намного более передаваемым по сравнению с коронавирусами SARS и MERS. Ученые составляют карту белков, чтобы решить эту проблему.
Первоначальный анализ генома и создание конструкций для синтеза белка были выполнены биоинформатической группой Адама Годзика, профессора биомедицинских наук Калифорнийского университета в Риверсайде.
"Хотя SARS-CoV-2 очень похож на вирус SARS, который вызвал эпидемии в 2003 году, новые структуры проливают свет на небольшие, но потенциально важные различия между двумя вирусами, которые способствуют различным схемам распространения и серьезности заболеваний. они вызывают," Годзик сказал.
Северо-Западный регион является ведущим местом для международного центра, в который входят восемь учреждений, в том числе Калифорнийский университет в Чикаго и Калифорнийский университет в Риверсайде. Центр разместил ресурсы на всех восьми сайтах, так как новости о новом коронавирусе были обнародованы в январе. Структура Nsp15 – первая структура, решенная центром.
За последние два месяца возбудитель COVID-19 заразил более 80000 человек и стал причиной не менее 2700 смертей. Хотя в настоящее время вирус сконцентрирован в основном в Китае, он распространяется по всему миру и был обнаружен в 46 странах. Миллионы людей находятся на карантине, и эпидемия повлияла на мировую экономику. Лекарства от этого заболевания не существует, но предпринимаются попытки использовать различные варианты лечения, например, лекарства, эффективные при других вирусных заболеваниях.
Сатчелл, Иоахимиак и Годзик – вместе со всей командой центра – нанесут на карту структуру некоторых из 28 белков вируса, чтобы увидеть, где лекарства могут бросить химический гаечный ключ в его механизмы. Белки представляют собой свернутые глобулярные структуры с точно определенной функцией, и их "активные сайты" могут быть поражены химическими соединениями.
Первый шаг – клонировать и экспрессировать гены вирусных белков и выращивать их в виде кристаллов белка в миниатюрных лотках, похожих на кубики льда. Консорциум включает девять лабораторий из восьми учреждений, которые будут участвовать в этой работе.
Для просмотра этих белков вплоть до расположения их атомов требуется интенсивный рентгеновский луч. Таким образом, после того, как кристаллы выращены, ученые отображают их, используя чрезвычайно яркий источник света Advanced Photon Source в процессе, называемом рентгеновской кристаллографией.
Сатчелл и ее команда хорошо подготовлены к проблемам, связанным с разработкой лекарств для борьбы с вирусом. Центр структурной геномики инфекционных заболеваний, основанный в 2007 году, нанес на карту более тысячи частей смертельных бактерий и вирусов в трех измерениях, что позволило составить подробный химический портрет болезней. Этот вид предлагает ученым окно в уязвимости бактерий или вирусов, которое может позволить им создавать лекарства, чтобы вывести их из строя, или вакцины, чтобы предотвратить их.
Центр структурной геномики инфекционных заболеваний финансируется по контракту с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, входящим в состав Национальных институтов здравоохранения, частично для того, чтобы служить местом реагирования для структурной биологии в случае неожиданного инфекционного заболевания. вспышка.
Структура Nsp15 будет представлена научному сообществу 4 марта в RSCB Protein Data Bank.