При диабете крошечные кластеры инсулин-продуцирующих «бета-клеток» в поджелудочной железе не производят достаточного количества гормона для поддержания здоровья людей, и уровень глюкозы в крови у них повышается. Возможно, неудивительно, что их бета-клетки затем функционируют совсем иначе, чем клетки у людей с нормальным уровнем глюкозы в крови.
Удивительно то, что изменения в поведении бета-клеток начинают происходить, когда уровень глюкозы в крови едва повышается, все еще в пределах предиабетического диапазона. "Этих немного высоких концентраций глюкозы достаточно, чтобы действительно сбить с толку клетку," говорит Гордон Вейр, доктор медицины, старший исследователь и старший врач Центра диабета Джослина.
В статье, недавно опубликованной в журнале Molecular Metabolism, лаборатория Вейра представила множество новых данных о том, как бета-клетки ведут себя при слегка повышенном уровне глюкозы в крови. Работа представляет собой важное дополнительное свидетельство "токсичность глюкозы" эффект, который способствует развитию диабета 1 и 2 типа.
Изучая бета-клетки у лабораторных крыс, у которых уровень глюкозы в крови был немного повышен, лаборатория Вейра обнаружила изменения в экспрессии генов, которые влияют не только на то, насколько хорошо клетки функционируют, но и на их способность делиться и расти, а также на их уязвимость к аутоиммунитету и воспалению.
Вейр, профессор медицины Гарвардской медицинской школы, долгое время изучал загадочное явление диабета 2 типа, называемое высвобождением инсулина в первой фазе, и то, как этот высвобождение прекращается по мере прогрессирования болезни.
У здоровых людей с нормальным уровнем глюкозы в крови, объясняет Вейр, организм быстро реагирует на глюкозу с большим всплеском секреции инсулина. "Если затем вы возьмете людей, у которых уровень глюкозы немного выше, выше 100 мг / дл, что все еще не является диабетом, то высвобождение инсулина в первой фазе нарушается," он говорит. "И когда уровень становится выше 115 мг / дл, он исчезает. Таким образом, практически все бета-клетки не реагируют на этот острый раздражитель." К счастью, клетки в конечном итоге просыпаются и достаточно хорошо реагируют на другие раздражители, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови в преддиабетическом диапазоне.
В более раннем исследовании Weir и его сотрудники изучали этот феномен на крысах, которым хирургическим путем изменили уровень глюкозы в крови, и обнаружили, что бета-клетки крыс секретируют меньше инсулина. В своих последних экспериментах команда Джослина использовала тот же подход вместе с мощными "Секвенирование РНК" методы, которые выявили паттерны экспрессии генов в бета-клетках через четыре или десять недель после операции. "Мы обнаружили невероятные изменения в экспрессии генов, и чем выше уровень глюкозы, тем хуже изменения," Вейр говорит.
Как и ожидалось, гены, участвующие в секреции инсулина, были очень активны в бета-клетках. Более поразительными были недавно обнаруженные изменения в экспрессии генов, которые могут сделать клетки более уязвимыми. Некоторые из этих изменений были связаны с ростом клеток – здоровые бета-клетки могут реагировать на повышенный уровень глюкозы в крови, копируя себя, но эти клетки застревали, когда пытались делиться. Кроме того, клетки показали много различий в экспрессии генов, вовлеченных в клеточное воспаление и аутоиммунитет.
При диабете 1 типа иммунные клетки называются "Т-клетки" начинают убивать бета-клетки, и уровень глюкозы в крови начинает расти. Команда Вейра обнаружила, что у крыс с чуть более высоким уровнем глюкозы бета-клетки показали резкое увеличение экспрессии некоторых ключевых генов, участвующих во взаимодействиях с Т-клетками. Этот эффект может сделать бета-клетки лучшей мишенью для аутоиммунной атаки и, таким образом, ускорить развитие болезни.
Это открытие может улучшить понимание быстрой смерти бета-клеток, с которой пациенты обычно сталкиваются незадолго до того, как им поставят диагноз диабета 1 типа, говорит Вейр. Это также может пролить свет на "Медовый месяц" период, который у некоторых людей возникает после постановки диагноза, когда уровень глюкозы в крови относительно легко контролировать. По его словам, в этот период, если лечение инсулином может вернуть оставшиеся бета-клетки только до слегка повышенного уровня глюкозы, клетки могут функционировать намного лучше.
По словам Вейра, токсичность глюкозы также может вызвать потерю высвобождения инсулина в первой фазе по мере развития диабета 2 типа. Иммунологи часто связывают эту потерю с воспалением бета-клеток, но другие исследования показали, что менее половины этих клеток страдают от воспаления. "Итак, каким-то образом эти бета-клетки без признаков воспаления в конечном итоге не секретируются должным образом," Вейр говорит. "Мы думаем, что эти более высокие уровни глюкозы вызывают проблемы."
Дополнительные доказательства роли более высокого уровня глюкозы в крови при диабете 2 типа получены от подгруппы людей, перенесших операцию обходного желудочного анастомоза, которые "вылечил" диабета и вернуться к здоровому уровню глюкозы в крови. "Их высвобождение инсулина в первой фазе также возвращается к норме, что полностью соответствует нашей гипотезе," он говорит.