Как бы мы ни старались этого избежать, мы постоянно делимся микробами с окружающими. Но даже когда у двух людей одна и та же инфекция, возникающие в результате болезни могут сильно отличаться – легкие для одного человека, тяжелые или даже опасные для жизни для другого.
Новое исследование Университета Рокфеллера позволяет понять, как возникают эти различия. Жан-Лоран Казанова, глава St. Джайлз Лаборатория генетики инфекционных заболеваний человека и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза руководили группой исследователей, чтобы раскрыть, как два разных состояния – генетический иммунодефицит и отложенный приобретенный иммунитет – могут в сочетании друг с другом вызывать опасную для жизни инфекцию.
Генетическая мутация снижает иммунитет
В исследовании, опубликованном в сети 23 февраля в Cell, Казанова и его команда сосредоточили внимание на случае, когда в остальном здоровая молодая девушка заболела опасной для жизни инфекцией, вызванной очень распространенным штаммом бактерий. Большинство из нас переносят этот микроб, известный как золотистый стафилококк, на коже и в ноздрях. Это может вызвать незначительные инфекции (часто называемые "стафилококковые инфекции"), но у некоторых людей это приводит к тяжелым заболеваниям.
Болезнь молодой девушки была загадочной: у нее не было известных факторов риска, которые могли бы привести к развитию острой формы болезни, и никто из членов ее семьи не заразился. Таким образом, Казанова и его команда решили определить основную причину ее болезни, исследуя ее ДНК на предмет мутаций, которые могли бы сделать ее более восприимчивой к стафилококковой болезни.
Они быстро определили вероятную причину – замену одной буквы в двух копиях гена, кодирующего белок, известный как TIRAP, используемый специфическими иммунными клетками для обозначения вторжения бактерий.
В лабораторных экспериментах исследователи обнаружили, что TIRAP имеет решающее значение для клеток первой линии защиты иммунной системы от захватчиков. Это клетки, которые развиваются до нашего рождения, со встроенными системами распознавания множества молекул, которые часто присутствуют на поверхности захватчиков.
"Мы были уверены, что это объяснение серьезности ее стафилококковой болезни," говорит Казанова. "Мы думали, что все это выяснили."
Но все оказалось сложнее. Чтобы проверить свою гипотезу, Казанова решил проанализировать ДНК других членов семьи пациента. Они не страдали серьезными инфекциями стафилококка, поэтому у них должны были быть нормальные гены TIRAP. Однако он обнаружил обратное – все семь членов ее семьи имели ту же мутацию, что и молодая пациентка.
У исследователей теперь было два вопроса вместо одного: почему этот ребенок заболел инвазивным заболеванием? И почему остальные члены ее семьи, казалось бы, были невосприимчивы, даже несмотря на то, что они разделяли ее мутацию, подрывающую иммунитет??
Двойные дефекты
Ответ заключается во второй линии иммунной защиты, которая не закодирована в нашей ДНК при рождении. Эти вторичные защиты зависят от клеток, которые вырабатывают антитела против чужеродных соединений. "Это не то, с чем мы рождаемся, это сопротивление, которое мы приобретаем в течение нашей жизни, когда подвергаемся воздействию новых патогенов," Казанова объясняет.
Исследователи обнаружили, что у пациентки не было антител против одной молекулы, известной как LTA, но уровни были нормальными для всех членов ее семьи. LTA присутствует на поверхности стафилококковых бактерий и обычно распознается иммунными клетками на обеих линиях защиты.
Антитела против LTA смогли восстановить функцию иммунных клеток пациента в системах культивирования, и исследователи продолжили подтверждать свою гипотезу, используя мышиную модель заболевания.
Результаты объясняют, почему у пациентки развилось опасное для жизни заболевание, и почему этого не произошло у членов ее семьи. "Ее болезнь, вероятно, возникла из-за сбоев в обеих линиях иммунитета. В ее семье второй уровень защиты компенсировал генетические дефекты первого," объясняет Казанова. "В более широком смысле, он предлагает понимание того, как два человека с одной и той же инфекцией и даже с одной и той же ДНК могут иметь очень разные заболевания."