Международная группа исследователей, возглавляемая Комплексным онкологическим центром Герберта Ирвинга Медицинского центра Колумбийского университета и шведским Лундским университетом, впервые раскрыла, как мутации в гене BRCA1 приводят к раку груди. Полученные данные показывают, что мутации BRCA1 вызывают рак одним из способов, которым является отключение мощного гена-супрессора опухоли, известного как PTEN.
Новое исследование будет опубликовано на сайте Nature Genetics в декабре. 9, 2007: http: // www.природа.com / ng. Он будет опубликован в январском печатном номере журнала. Исследованием руководил Рамон Парсонс, M.D., Ph.D., профессор медицины и патологии Фонда Эйвона Колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета и Оке Борг, доктор философии.D., профессор онкологии Лундского университета. Первым автором статьи был Лао Саал, доктор философии.D. (сейчас заканчивает медицинский факультет Колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета).
«Эти результаты впечатляют, потому что с тех пор, как более 10 лет назад была установлена связь между BRCA1 и раком груди, мы были разочарованы отсутствием понимания того, как мутации в этом гене вызывают рак груди. Мы оказались в тупике из-за наших ограниченных ресурсов для лечения этих видов рака, которые связаны с очень плохими прогнозами. Теперь, когда мы знаем об участии PTEN, у нас наконец-то есть цель для терапии этих видов рака », – сказал д-р. Парсонс, автор исследования. Доктор. Парсонс – директор исследовательской лаборатории рака молочной железы Фонда Эйвона и директор программы рака молочной железы Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга в Медицинском центре Колумбийского университета и Нью-Йоркской пресвитерианской больнице.
В 1997 г. Парсонс возглавлял одну из двух команд, которые независимо открыли PTEN, один из наиболее важных генов-супрессоров опухолей, измененных при раке груди, а также при раке мозга и простаты. В настоящее время установлено, что PTEN мутирует примерно в 30% всех случаев рака, что делает его вторым по количеству мутаций геном рака после p53. Выключение PTEN посылает сильный сигнал, способствующий росту опухолевых клеток. Это отличается от мутации BRCA1, которая только предрасполагает клетки к накоплению генетических повреждений и посылает косвенный сигнал для роста клеток. «Как только клетка теряет PTEN, у нее появляется преимущество в росте над своими соседями, и она начинает свой путь к раку», – сказал д-р. Парсонс.
Мутации PTEN способствуют быстрому росту опухолевых клеток за счет увеличения активности ряда различных белков в клетке, известных как путь PTEN / PI3K. Отключение любого из этих белков может остановить рост рака. Исследовательские методы лечения для отключения белков в пути PTEN в настоящее время проходят фазу I клинических испытаний.
Как был выявлен механизм мутации BRCA1
Доктор. Парсонс и его исследовательская группа установили связь между BRCA1 и PTEN, используя методы поиска физических разрывов хромосом в гене PTEN – метод, который ранее никогда не применялся. Предыдущие поиски мутаций PTEN в опухолях BRCA1 искали обычные мутации и не выявили каких-либо аномалий.
Исследователи отсканировали 34 биопсии, взятые у женщин с опухолями BRCA1. Ген PTEN был разделен на две части, но неадекватно восстановился примерно в одной трети случаев рака. В некоторых случаях отсутствовали целые участки гена; в других – половина гена была прикреплена к другим участкам хромосомы.
Эти типы крупных хромосомных ошибок напрямую связаны с отсутствием в опухоли BRCA1, гена, который обычно участвует в восстановлении таких повреждений. При раке груди у женщин с нормальным BRCA1 такие большие мутации в PTEN выявлялись редко.
Находка может повлиять на 50% случаев рака молочной железы BRCA1 & Привести к новым методам лечения
Доктор. По оценкам Парсонс, примерно в 50% случаев рака молочной железы BRCA1 будет обнаружен мутированный PTEN после того, как будет проведен полный анализ хромосомных мутаций.
Опухоли рака молочной железы, вызванные BRCA1, известны как базальные или тройные отрицательные, потому что в этих опухолях обычно отсутствуют рецепторы эстрогена, прогестерона и HER2, которые необходимы для эффективности большинства методов лечения рака молочной железы. Базальные опухоли груди обнаруживаются у 10-20 процентов женщин с ненаследственным раком груди (то есть, не вызванные генетической мутацией в BRCA1 или другом гене), и исследователи обнаружили, что PTEN также теряется в большинстве из них. опухоли груди также.
«Наши результаты указывают на то, что PTEN играет важную роль как в наследственном, так и в ненаследственном базальном раке груди, – открытие, которое теперь может быть использовано для разработки новых терапевтических стратегий для улучшения результатов для женщин с этими агрессивными опухолями», – сказал д-р. Заал, который на момент исследования был научным сотрудником Dr. Лаборатория исследования рака молочной железы Фонда Парсонса Эйвона.
Исследователи также предсказывают, что другие гены рака, помимо PTEN, нацелены на BRCA1. «Используя те же методы, которые мы использовали для обнаружения грубых хромосомных перестроек в PTEN, мы надеемся начать идентификацию дополнительных мутировавших генов, участвующих в развитии рака груди», – сказал д-р. Парсонс.
«Подобные мутации, которые разрушают опухолевые супрессоры наполовину, могут оказаться обычными для многих видов карцином, особенно с дефицитом путей репарации ДНК, подобными BRCA1, – вопрос, на который может ответить только систематический поиск», – сказал доктор. Зааль.
«Аналогичные исследования проводятся в отношении опухолей от носителей мутаций зародышевой линии в BRCA2, другом известном гене предрасположенности к раку груди», – сказал д-р. Борг. «BRCA2 играет роль нижестоящего в том же пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК, что и BRCA1, но опухоли от носителей мутации BRCA2 имеют совершенно другой фенотип по сравнению с опухолями BRCA1, реже связанными с потерей PTEN. Однако, как и BRCA1, опухоли BRCA2 имеют нестабильный геном с массивными хромосомными аберрациями, что позволяет предположить, что мишенью могут быть другие гены.”
Рак груди, вызванный мутацией BRCA1, особенно смертен & Трудно лечить
Опухоли базального рака молочной железы, вызванные мутациями BRCA1 или ненаследственного типа, относятся к числу наиболее агрессивных опухолей – они быстро растут и быстро распространяются, что делает их более вероятными, чем другие типы рака, к летальному исходу. Эти опухоли с большей вероятностью будут устойчивы к стандартным методам лечения рака груди, таким как тамоксифен или герцептин, что делает их особенно трудными для лечения. В результате многие молодые носители BRCA1 предпочитают профилактическое удаление груди вместо того, чтобы ждать появления рака.
Рак молочной железы, вызванный мутацией BRCA1, как правило, поражает женщин намного раньше – часто до менопаузы, а иногда и в возрасте от 20 до 30 лет – и от 60 до 80 процентов женщин, несущих мутацию BRCA1, заболевают раком груди в какой-то момент в течение своей жизни. Носители мутации BRCA1 наиболее распространены среди афроамериканок и женщин ашкеназского еврейского происхождения. Унаследованные мутации BRCA1 (и BRCA2) также предрасполагают женщин к раку яичников, заболеванию, которое часто не диагностируется на ранней стадии и имеет летальный исход на поздних стадиях.
Международное сотрудничество & Поддержка исследований
Дополнительные исследователи из Колумбии, участвовавшие в исследовании, включают Ханину Хибшош, М.D., доцент кафедры клинической патологии и Вундавалли Мурти, М.D., доцент кафедры патологии и др.
«Выявление этих перестроек было бы невозможно без поддержки общих ресурсов Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга и нашего сотрудничества с докторами. Борг, Саал, Хибшуш и Мурти », – сказал д-р. Парсонс.
Источник: Колумбийский университет