Белок, который, как известно, участвует в синдроме редкого наследственного рака, может играть роль в регуляции стволовых клеток печени и развитии рака печени. В выпуске Genes от 15 августа & Development, исследовательская группа Массачусетской больницы общего профиля (MGH) описывает открытие, что белок, называемый мерлином, кодируемый геном NF2 (нейрофиброматоз типа 2), контролирует активность взрослых стволовых клеток, которые дают начало двум основным типам клеток печени.
"Мы обнаружили, что мутация гена-супрессора опухоли NF2 в печени мышей привела к резкой гиперпролиферации стволовых клеток печени – клеток, которые способствуют замечательной способности печени к регенерации," говорит Андреа МакКлатчи, доктор философии из Центра исследований рака MGH, которая руководила исследованием. "У этих мышей развиваются две формы рака печени, которые наиболее распространены у людей, что позволяет предположить, что стволовые клетки печени могут быть клетками происхождения этих опухолей."
Печень обладает редкой способностью к регенерации и замене поврежденной или отсутствующей ткани. Если одна доля удалена для трансплантации, остальная часть донорского органа вернется к своему прежнему размеру, а пересаженная доля вырастет в соответствии с потребностями реципиента. Эта регенерация обычно включает пролиферацию наиболее характерных клеток печени, называемых гепатоцитами, и клеток желчных протоков; но если этот рост заблокирован или эти клетки повреждены, популяция менее дифференцированных клеток-предшественников начнет увеличиваться. Эти стволовые клетки печени были идентифицированы у грызунов, а потенциальные эквиваленты найдены, но не подтверждены у людей.
Предыдущие исследования также показали, что стволовые клетки печени могут быть источником некоторых опухолей у животных, и предположили, что ген-супрессор опухолей NF2 может помочь предотвратить развитие опухоли. Ген NF2, первоначально обнаруженный при участии в редком генетическом заболевании нейрофиброматозе 2 типа, кодирует мерлин, белок, который, как известно, подавляет активность ряда клеточных рецепторов. Одним из них является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), и известно, что перераспределение сигналов этим белком приводит к нескольким типам рака. Настоящее исследование было разработано для изучения роли NF2 и мерлина в печени плода и взрослой мыши, включая возможное участие в развитии опухоли.
Исследователи обнаружили, что у маленьких мышей, в печени которых отсутствует функционирующий NF2, наблюдается резкое разрастание стволовых клеток печени, вплоть до вытеснения гепатоцитов. У мышей, которые не умерли от недостатка функционирующих клеток печени, вскоре развились два основных типа рака печени, и тот факт, что чрезмерный рост стволовых клеток предшествовал развитию опухоли, убедительно свидетельствует о том, что недифференцированные предшественники были источником опухолей. Блокирование экспрессии NF2 в печени взрослых мышей имело минимальный эффект на животных, если только часть печени не была удалена хирургическим путем, что запускало процесс регенерации и приводило к такой же избыточной пролиферации стволовых клеток и развитию опухоли.
Макклатчи объясняет, что результаты исследования предоставляют новую информацию о стволовых клетках печени и о том, как контролируется их пролиферация; определяет новую животную модель рака печени, отсутствие которой серьезно затрудняет понимание болезни; и предполагает, что опухоли печени могут происходить из стволовых клеток печени и что избыточная передача сигналов EGFR приводит к развитию опухоли печени. "Эти результаты согласуются с нашими предыдущими исследованиями, показывающими, что мерлин помогает регулировать активность EGFR на клеточной мембране," она говорит. "Мы также показали, что роль мерлина в межклеточной коммуникации важна для того, чтобы клетки перестали расти, когда они заполняют соответствующее пространство. Поскольку предшественники печени должны быть готовы к регенерации в случае травмы, они могут быть особенно чувствительны к потере регуляторной функции мерлина." Макклатчи – адъюнкт-профессор патологии Гарвардской медицинской школы.