Ослепительно жарким утром это в прошлом июне, полдюжина ученых, созванных в конференц-зале отеля в пригородном Мэриленде для генеральной репетиции того, что они рассмотрели как знаменательное событие в истории стареющего исследования. Через несколько часов группа встретилась бы с должностными лицами в американском Управлении по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), на расстоянии в несколько километров, для подачи беспрецедентного клинического испытания — не что иное как первое испытание препарата для специфического предназначения для процесса человеческого старения.“Мы думаем, что это – инновационное, возможно перемещающее парадигму испытание”, сказал Стивен Остэд, председатель биологии в университете Алабамы, Бирмингема и научного директора американской Федерации по Стареющему Исследованию (ВДАЛЕКЕ). После кратких вступительных замечаний Остэда, ученого по имени Нир Барзилай, настроенный его PowerPoint и, начал пробег практики главного представления.
Barzilai является бывшим израильским армейским медицинским работником и главой известного исследования столетних, базируемых в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Бронксе, Нью-Йорк. Любому, кто видел кипучего ученого в его естественной лабораторной естественной среде, часто в рубашке с коротким рукавом и всегда балагурении, он выглядел нетипично ухоженным в синем хаки спортивной куртки и платья. Но его практика управляет сохраненным ударом исторического удара скорости.
Он только начал объяснять объяснение для испытания, когда он упомянул, мимоходом, “большое бездоказательное, непроверенное лечение под категорией антистарения”. Его коллеги атакованы.«Nir», прерванный С. Джей Олшэнский, биодемограф старения из Университета Иллинойса, Чикаго. Фраза, “антистареющая …, имеет ассоциацию, которая отрицательна”.
“Я не удостоил бы их путем называния их ‘лечением’”, добавил Майкл Поллэк, директор по профилактике рака в университете Макгилла в Монреале, Канада. “Они – продукты”.Barzilai, 59-летний с ребяческой копной седых волос, нес сокрушающуюся усмешку. “Мы знаем, что FDA обеспокоена этим”, он признал и удалил наступательную фразу.Тогда он продолжил для вынимания деталей амбициозного клинического испытания.
Группа — академики все — хотели провести двойное слепое исследование примерно 3 000 пожилых людей; половина получила бы плацебо, и половина получит старое (действительно, древний) препарат для диабета 2 типа, названного метформином, который, как показывалось, изменил старение в некоторых исследованиях на животных. Поскольку нет все еще никакого принятого биомаркера для старения, успех препарата был бы оценен по необычному стандарту — могло ли бы это задержать развитие нескольких болезней, уровень которых увеличивается существенно с возрастом: сердечно-сосудистое заболевание, рак и познавательное снижение, вместе со смертностью. Когда дело доходит до этих болезней Barzilai любит высказывание, “старение является большим фактором риска, чем все другие объединенные факторы”.Но фраза, «антистареющая», продолжила вползать в репетицию, и критики удержали скачок. «Хорошо», Барзилай сказал со смехом, когда он подошел снова. “В третий раз, смертная казнь”.
Паранойя группы о термине «антистарение», пойманное и смелость предложенного испытания и культурная проблема риска в медицинскую территорию, исторически связанную с шарлатанами и шарлатанами. Инициатива метформина, которая Barzilai обычно приписывают возглавление, необычна по почти любому стандарту разработки лекарственного средства. Люди, стремящиеся к испытанию, являются всеми академиками, ни одним от промышленности (несмотря на то, что Barzilai является соучредителем компании биотехнологии, CohBar Inc., работающей для развития лекарств, предназначающихся для возрастных болезней). Испытание спонсировалось бы некоммерческой организацией ВДАЛЕКЕ, не фармацевтической компанией.
Никто не стоял, чтобы делать деньги, если препарат работал, ученые все требуемые; действительно, метформин не только универсален, стоя всего нескольким центам дозы, но и принадлежит классу наркотиков, который был частью человеческого аптекаря в течение 500 лет. Безопасность пациентов вряд ли будет проблемой; миллионы диабетиков взяли метформин с 1960-х, и его обычно умеренные побочные эффекты известны.Наконец, группа метформина настояла, что им не был нужен цент федеральных денег для продолжения (несмотря на то, что они действительно намереваются попросить некоторых).
И при этом им не было нужно официальное одобрение от FDA для продолжения. Но они очень хотели благословение управления. Путем признания заслуги такого испытания верит Барзилай, FDA сделала бы старение себя законной целью разработки лекарственного средства.К тому времени, когда ученые были сделаны, репетиция — который покрывался пленкой для телевизионного документального фильма — имел чувство митинга бодрости духа.
Они говорили с неосторожным оптимизмом. “О чем мы говорим здесь”, сказанный Олшанский, “является фундаментальными кардинальными изменениями в том, как мы смотрим на старение и болезнь”. К Austad это – “ключ, потенциально, к экономии системы здравоохранения”.Как группа, сложенная в фургон для двигателя к главному офису FDA, было больше разговора об урегулировании прецедентов и вводных дверей.
Таким образом, было немного неприятно, когда Austad привел делегацию к главному входу FDA — и не мог получить открытую дверь.Barzilai, который быстр для наблюдения юмора (черный или иначе) в любой ситуации, наклоненной коллеге, и бормотал, “Я надеюсь, что это не символически”.ДРУЖЕЛЮБНО АГРЕССИВНЫЙ, Barzilai приписывает его военной службе формирование его научного характера и административного характера. “Самые полезные годы в моей жизни были в израильской армии”, говорит он. Родившийся в Хайфе в 1955, он присоединился к вооруженным силам как медицинский преподаватель и в 1976 служил медицинским работником в набеге спецназа на Энтеббе, Уганда, освободившая 102 заложника от угнанного авиалайнера Air France. (“Я ничего не сделал”, требует он. “Я, оказалось, был там”.) К его ранним 20-м, он был украшен для его военной службы и стал главным медиком израильской армии. “У меня были офис, секретарь, автомобиль, и я сделаю проверки с вертолетом”, он вспоминает. “Это – целый срок службы, хорошо?
С большим количеством уроков. Но главная вещь состоит в том, что Вы понимаете, что можете сделать много!
Если это не пугает Вас, Вы можете сделать много”.После получения его Доктора медицины во внутренней медицине от Технологического института Техниона-Израиля в 1985, Barzilai, сосредоточенного на эндокринологии и метаболизме во время нескольких ограничений исследования в США.
Он твердо решил возвращаться в Израиль, но товарищество в Йельском университете в 1987-88 перевернуло вверх ногами его планы. В Йельском университете он изучил механизм нескольких пероральных наркотиков, понизивших сахар в крови в диабетиках.
Каждый был метформином. В течение его времени в Нью-Хейвене Barzilai закончил тем, что встретил его будущую жену на свидании вслепую.
Метформин, он смеется, “причина, я нахожусь в США!”В 1993 он получил должность в Эйнштейне и обнаружил, в близлежащих районах, когорте необычно долгоживущих евреев Ашкенази.
Barzilai и его коллеги Эйнштейна разыскали и изучили больше чем 600 из “самый старый старый”, расположившись в возрасте с 95 до 112 лет. С тех пор исследователи собрали данные по генетике, эпигенетике, химии крови и образам жизни обоих столетних и их детей.Рик Веннер
Барзилай исследовал факторы старения от путем изучения столетних и их детей, включая Джерома Визенберга, 83 года.Бригада Эйнштейна идентифицировала, например, варианты в двух генах, связанных с увеличенными уровнями высоких липопротеинов плотности (которые имеют защитный эффект на сердечно-сосудистое здоровье в этой популяции). Они нашли, что столетние чаще несут генетический вариант, вниз – регулирующий подобный инсулину фактор роста 1 (IGF-1), часть гормонального пути, не только регулирующего рост, но также и был вовлечен в старение.
Они также нашли, что семьи столетних производят необычно высокий уровень пептида, созданного в митохондрии, электростанциях клетки, и затем выпущенный в орган; названный «humanin», это – один из нескольких связанных митохондриальных протеинов, которые могут защитить от старения. (Барзилай и сотрудник Пинчес Коэн из Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, шаловливо назвали их «Подонками» для “маленьких humaninlike пептидов” или SHLPs.)Исследование столетних Бронкса основывалось на скачке основного стареющего исследования в организмах модели как дрожжи, дрозофилы и нематоды. Путем управления отдельными генами и измерения результатов на продолжительность жизни, исследователи могли проверить роль определенных молекулярных путей в старении. В, возможно, самом драматическом примере млекопитающих Анджей Бартк, биолог в южном университете Иллинойса Медицинская школа в Спрингфилде, показал, что мыши с видоизмененными путями роста, отключившими и гормон роста и IGF-1, были намного меньше — но жили намного дольше.
В течение прошлого десятилетия или так, исследователи уладили, на какой Фелипе Сирра, директор отделения стареющей биологии в Национальном Институте Старения (NIA), называет “главные столбы старения”. Эти пути и механизмы, примерно полдюжины всего, влияют на метаболизм, рост, ответ на напряжение, энергию исходной клетки, воспламенение и proteostasis — система контроля качества клетки для протеинов.
И их идентификация открыла дверь в ранее диковинное понятие. Это “позволяет нам думать, что, хорошо, если мы понимаем, как это происходит, мы можем, возможно, управлять им”, говорит Сирра.Больше чем ДЕСЯТИЛЕТИЕ НАЗАД Barzilai и другие начали лоббировать FDA для рассмотрения наркотиков, которые могли бы сделать просто это.
Но те обсуждения сорвали, он говорит, после того, как стороны не могли договориться о видах биомаркеров, связанных со старением, которое могло быть определено количественно и прослежено во время клинического испытания.Барзилай теперь полагает, что ответ должен проектировать испытание лекарственного препарата, вместо того, чтобы предназначаться для старения по сути, пытающееся вместо этого задержать начало «сопутствующих заболеваний»: хронические заболевания, уровень которых повышается резко как люди, становятся старше. “В основном я думаю, что FDA будет более готова принять что-то названное ‘сопутствующие заболевания’, чем это должно принять что-то названное ‘старение’”, говорит Барзилай. “Даже в нашем уме, в моем уме, старение не является болезнью”, добавляет он. “Это, Вы знаете, человечество!
Вы рождаетесь, Вы умираете, Вы старите промежуточный …, я – вид высказывания, ‘Я не забочусь о том, что они хотят назвать им, если я могу задержать его’”.Стратегия сопутствующего заболевания является ключевой для понятия, известного как “дивиденд долговечности”, сначала предложенный группой экспертов по государственной политике и здравоохранению в 2006. Идея состоит в том, что замедление процесса старения, даже скромно, обладало бы огромными преимуществами для качества жизни и экономики здравоохранения. “Мы не спорим — и мы никогда не спорили — что мы пытаемся достигнуть жизненного расширения”, говорит Олшанский, выдвинувший понятие при критике некоторых более диковинных требований в старом месторождении, таких как предсказание британского gerontologist Обри де Греи, что промежутки человеческой жизни 1 000 лет возможны. “Мы будем, вероятно, жить немного дольше, если мы преуспеем, но это не цель”, говорит Олшанский. “Целью является расширение периода здоровой жизни”.Даже скромная задержка старения могла увеличить предвкушение средней продолжительности жизни на 2,2 года, сжать период заболеваемости в конце жизни и сэкономить, возможно, $7,1 триллионов в затратах на здравоохранение в течение 50 лет, Olshansky и коллег, оцененных в статье 2013 года в медицинских Делах журнала.
Достигнуть тех преимуществ, “мы должны действовать быстро”, спорит он. “Число людей, которое хило и отключенное, повышается справедливо быстро, и мы видим увеличение нездоровой продолжительности жизни”.Но процесс одобрения препарата FDA соблюдает “одну болезнь, один препарат” модель.
Управление было бы открыто для испытания, имевшего множественные болезни как конечную точку? Как начальный шаг, ранее в этом году Горная цепь организовала семинары в FDA, в которой исследователи NIA описали недавние результаты в биологии старения.
В мае Роберт Темпл, заместитель директора Центра FDA Оценки Препарата и Исследования, говорил в доме NIA.Поощренный сроком этих обсуждений, Barzilai и основной группы сотрудников — Джилл Крэндол Эйнштейна; Austad; Olshansky; Стивен Кричевский в Медицинской школе Вейк Фореста (где многоцентровое исследование, вероятно, базировалось бы); и Джеймс Керкленд, исследователь диабета в клинике Майо, среди других — толкавший перед собой с планами относительно испытания.Следующий вопрос был: Каков был бы лучший препарат для испытания?НЕ БЫЛО НИКАКОЙ НЕХВАТКИ возможностей.
Поддержанный трансгрессиями в фундаментальном исследовании, NIA в 2003 открыл программу экспериментов на животных для испытания составов, которые могли бы измениться или замедлить процесс старения. NIA-поддержанные исследователи проверили 16 составов у мышей. Пять показали положительный эффект, Горная цепь говорит: аспирин, acarbose (широко прописанное лекарство диабета), 17-alpha-estradiol (форма нефеминизации эстрогена), нордигидрогваяретовая кислота (травяной состав, полученный из растения креозота), и рапамицин иммунодепрессанта (используемый в органе пересаживают получателей). (Среди составов, не оказавших влияния, рыбий жир, экстракт зеленого чая, куркумин и ингредиент красного вина, вокруг которого очень устраивают шумиху, resveratrol.) Рапамицин был самым впечатляющим. “Это продвинулось до пункта, в котором мы не только знаем, что это расширяет продолжительность жизни”, говорит Горная цепь, “но что еще более важно, это расширяет медицинский промежуток”.Метформин, наркотик, который группа в конечном счете решила принять к FDA, не был среди составов, игравших главную роль на испытаниях животных.
Но это имеет и многообещающую историю и длинные, заверяющие достижения.“Все это начинается в Средневековье”, говорит Поллэк Макгилла. “Были торговцы травами в Европе — и, независимо, торговцы травами в Китае — кто нашел растительные экстракты, которые были полезны, когда люди приехали в жалобу на мочеиспускание слишком много”. Извлечения получены из многолетней травы (Galega officinalis), известный по-разному как рута козы, французский сиреневый, испанский турецкий клевер и ложное индиго. “Это работало на некоторых людей”, говорит Поллэк. “Ретроспективно, [мы знаем] люди, на которых это работало, были диабетическими”.
Только в конце 1800-х, химики изолировали активный ингредиент во французской сирени — состав, известный как гуанидин. Но сам гуанидин оказался слишком токсичным для людей, таким образом, химики начали синтезировать менее токсичные аналоги, известные как biguanides, включая метформин.
В 1950-х французский врач и фармаколог по имени Джин Стерн начали проверять biguanides в пациентах с диабетом 2 типа в больнице в Париже. “Лучший с точки зрения эффективности был метформином”, говорит Поллэк.Стерн выдумал имя glucophage (“едок глюкозы”), когда он издал свои результаты в 1957, тот же год, препарат был утвержден для использования во Франции. Утвержденный в Соединенном Королевстве в 1958 и в Канаде в 1972, метформин стал самыми большими лекарствами от диабета продажи в мире. Однако американские регуляторы не утверждали его до 1994. (FDA просила дополнительные исследования, Barzilai сухо отмечает, “чтобы видеть, работает ли метформин таким же образом в Соединенном Королевстве, потому что мы так отличаемся здесь”.) К настоящему времени компании производят в большом количестве приблизительно 37 000 метрических тонн состава ежегодно, большей части из него в Индии.
Намеки, что метформин мог бы также предотвратить болезни, связанные со старением, начали появляться за прошлые несколько десятилетий. В отчете 1998 года Соединенным Королевством Предполагаемая Исследовательская группа Диабета использование метформина не только снизило риск всех связанных с диабетом сложностей (включая смерть) на 32%, но также и значительно понизило риск сердечно-сосудистого заболевания, включая сердечный приступ и удар.
Рандомизированное, контролируемое исследование плацебо звонило, Программа Профилактики Диабета показала подобные результаты, сократив начало диабета 2 типа на 31% в популяции средних лет в высоком риске заболевания болезнью.Эпидемиологические исследования также предположили, что метформин снижает риск рака и смертность и сохраняет познавательную функцию.
И в исследовании больших данных, несмотря на то, что наблюдательный, привлекшем внимание многих стареющих исследователей, британские исследователи сообщили в конце прошлого года, что в ретроспективном анализе 78 000 взрослых диабетиков типа 2 в их 60-х, те, кто взял метформин в среднем, жили дольше, чем здоровые подобранные с возрастом средства управления.Ни одно из этих исследований не доказывает, что метформин задержит начало сопутствующих заболеваний возраста, и ученые не идентифицировали точный механизм, которым мог бы работать препарат. Но это, кажется, действует на некоторые из тех же молекулярных путей, идентифицированных основным стареющим исследованием.
Помимо его результатов на глюкозу крови, метформин влияет на многократные пути, вовлеченные в рост, воспламенение и метаболизм (см. графический, p. 1276).Поллэк продемонстрировал то, что он и другие рассматривают как ключевой результат, который может вызвать другие преимущества препарата: Это запрещает потребление кислорода в митохондрии, в действительности выключая метаболический термостат клетки. “Когда печь горит”, говорит он, “она нагревается, и она раскалывается, и она начинает ухудшаться.
При хранении дома при более низкой температуре печь собирается продлиться дольше”.(ДИАГРАММА) G. GRULLON/SCIENCE; (ДАННЫЕ) МАЙКЛ ПОЛЛЭК, УНИВЕРСИТЕТ МАКГИЛЛА И ЕВРЕЙСКАЯ БОЛЬНИЦА ОБЩЕГО ПРОФИЛЯ, МОНРЕАЛЬКак это оказывается, Барзилай очень знаком с метформином — не только как доктор, предписавший его и как исследователь, изучивший его, но как пациент, бравший его в течение 5 лет. (Он говорит, что его считают предболеющим диабетом.) Он может свидетельствовать о его безопасности и сказать Вам точно, как избежать его наиболее распространенного побочного эффекта, желудочно-кишечного расстройства. “Нет ничего, что мы не знаем о метформине”, говорит Барзилай — особенно его учет безопасность, которую он называет «критически важным» по отношению к предложенному испытанию.Его согласованные коллеги, иногда неохотно. “Рапамицин был бы моим предпочтительным вариантом, потому что результаты животных были настолько захватывающими”, говорит Остэд. “Но сказанный Нир, ‘Мы не можем позволить себе на этом первом испытании убить кого-либо’.
И я думал, ‘Стратегически, он прав’”.Барзилай признает, что он и ВДАЛЕКЕ СПОНСИРУЕМАЯ группа как интересуются урегулированием прецедента как в выигрыше впечатляющего начального успеха.
Удовлетворение FDA касается об испытании, ломающем традицию и измеряющем многократные конечные точки болезни в стареющем населении, они говорят, откроет дверь для pharma для входа в область.“Метформин является для нас инструментом — очень захватывающий инструмент”, Барзилай, сказанный до встречи FDA. “Это будет работать, я думаю. Но я не хочу тратить впустую час, говоря о метформине. Вы знаете, мы выбрали метформин для не разговора об этом больше”.
Когда он и остальная часть ВДАЛЕКЕ делегация наконец превратила его в конференц-зал FDA, Барзилай просмотрел многочисленный контингент, усаженный вокруг стола. “Слишком много молодых людей здесь!” он шутил. “Мы должны уехать теперь!” Но забастовка воодушевляла — 14 сотрудников FDA, включая Храм и несколько руководителей отделения. Встреча управляла почти 30 минутами мимо запланированного часа, и к этому времени Барзилай, и другие появились, они несли удивленные улыбки. Austad высветил на двух больших пальцах. “Я не думаю, что это, возможно, пошло намного лучше”, сказал он.
Barzilai, энтузиазм которого иногда превышает его владение английским языком, отослал электронную почту на следующий день всем, кто помог подготовиться к встрече FDA, благодарность их и описание встречи как «истеричная». Исторический, Barzilai позже объяснил, потому что “Я думаю, что в их сердце, они покупают его.
Или многие из них или важные люди, покупают то, что мы говорим”. Олшанский уехал, встреча убедила, что FDA дала зеленый свет, зависящий от нескольких регуляторов протокола, который теперь делает группа.Другие участники, как Горная цепь, говорили больше осторожный тон.
Когда спросили, выразили ли представители FDA скептицизм о предложенном испытании, он сказал, “Концептуально? Нет. Но в деталях, да”.СЭНДИ УОЛШ, представитель FDA, говорит, что управление не комментирует разрабатываемых наркотиков или под следствием.
Но в последующей коммуникации к ВДАЛЕКЕ группе, говорит Барзилай, FDA указала, что несмотря на то, что это еще не убеждено, что предложенный дизайн испытания может установить тот метформин, имеет антистареющий эффект, управление признает потенциальную ценность в препарате, который мог улучшить качество жизни и выживание — стареет ли разыскиваемая индикация или многократная заболеваемость — и не настроена против идеи испытания.Теперь, защитникам испытания нужен кто-то желающий к ноге стоимость — “$50 миллионов, плюс или минус $20 миллионов”, по словам Барзилая — прослеживания приблизительно 3 000 человек между возрастами 65 и 79 для минимума 5 лет.
Олшанский говорит, что группа метформина уже предназначалась “для высоких людей собственного капитала” для обеспечения деньгами испытания. Федеральное финансирование приветствовалось бы, Барзилай говорит, но частные деньги, вероятно, позволили бы испытанию начинаться раньше. “Для меня”, он говорит, “лучшая вещь, которая может произойти, состоит в том, что люди пишут об этом, телевидение покажет его, кто-то назовет меня одним днем и скажет: ‘Вы знаете, я богат как, я не знаю то, чему, и я не возражаю помогать.
Достаточно $50 миллионов?’ И затем мы начнем”.