«В то время как свободные ингибиторы контрольно-пропускного пункта, такие как anti-PD1 и anti-CTLA4, уже находятся в клиниках и используются, главным образом, в качестве единственных агентов, в настоящее время есть почти тысяча клинических испытаний, которые проверяют комбинацию anti-PD1 с другими методами лечения», сказал Хлейф. Следователи от двух исследований хотели проверить, могла ли бы комбинация anti-OX40 и anti-PD1 произвести результаты, которые лучше, чем одно только любое лечение.В исследовании, опубликованном в Клинических Исследованиях рака, исследователи нашли, что параллельное обращение с мышами, переносящими опухоли, которые являются невосприимчивыми к anti-PD1 с anti-OX40 и иммунотерапиями anti-PD1, подавило терапевтический эффект антитела anti-OX40, произвел цитокин подобное шторму событие, которое сделало мышей летаргическими, привело к увеличению их селезенок и привело к увеличению уровней свободных белков контрольно-пропускного пункта CTLA-4 и TIM-3 на клетках T.В исследовании, опубликованном в Исследовании Иммунологии Рака, исследователи нашли, что у имеющих опухоль мышей, одновременное добавление anti-PD1 и методы лечения anti-OX40 запретили T-клетку определенные положительные эффекты anti-OX40 и подавили его терапевтическую эффективность.
Они нашли, что неблагоприятное воздействие комбинации было результатом индукции определенного для антигена T-некроза-клеток (апоптоз).Исследование Fox и команды также показало, что последовательное лечение с anti-OX40, сопровождаемым anti-PD1 (но не в обратном порядке) значительно, улучшило терапевтическую эффективность комбинации, приводящей к задержанному развитию опухоли, включая полный регресс опухолей приблизительно у 30 процентов мышей.
Это беспрецедентно в этой модели человеческого рака молочной железы, отмеченная Fox.Учитывая, что большинство пациентов не отвечает на методы лечения anti-PD1, Fox и коллеги использовали модель мыши, которая является невосприимчивой к anti-PD1, чтобы учиться, если стимулирование клеток T с anti-OX40 сделало бы блокаду за 1 ФУНТ эффективной при невосприимчивом населении anti-PD1.
Khleif и команда, однако, нашли, что терапевтическая эффективность непрерывного лечения с anti-OX40 с задержанным добавлением anti-PD1 не превосходила результаты с непрерывным, anti-OX40 один.«Сложность иммунотерапии комбинации огромна, потому что есть потенциально много различных способов, которыми это могло работать», заявила Fox. «Наше исследование предлагает, чтобы лечение пациентов с anti-OX40, сопровождаемым anti-PD1, было проверено, поскольку это может быть лучшая последовательность, чтобы увеличить T-пролиферацию-клеток, уменьшить T-некроз-клеток и поддержать числа T-клетки без upregulating как много запрещающих молекул».«Продвижение, важно тщательно изучить пациентов, оценить, имеют ли они какую-либо существующую ранее неприкосновенность и следуют за их периферической кровью очень тесно по раннему курсу лечения, чтобы понять биологические эффекты комбинаций иммунотерапии», отметила Fox.
Он добавил, что очень важно, что больше усилия инвестируют в оценку вклада каждого вещества, которым управляют пациентам в клинических испытаниях.«С химиотерапией Вы поражаете опухоль одним молотком, тогда Вы поражаете его другим молотком, и мы знаем, что результат лучше в большинстве случаев», сказал Хлейф. «Но лечение пациента с одной иммунотерапией могло изменить микроокружающую среду опухоли и биологию T-клетки, сигнализирующей таким способом, которым, когда Вы даете другую иммунотерапию, это могло бы работать очень по-другому, чем, что ожидается и могло показать результат полной противоположности, чем это, как предполагалось.
«Наши результаты очень важны, потому что текущие клинические испытания проверяют эту комбинацию», отметил Хлейф. «Наши исследования показывают, что преклиническое тестирование комбинаций иммунотерапии до взятия его к клиническим испытаниям очень важно, и нам нужно больше того исследования», headded.