Результаты клинического исследования фазы 2, представленные Детским исследовательским институтом Сиэтла на 59-м ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH), показывают, что препарат Абатацепт (Orencia) почти устраняет опасную для жизни тяжелую острую болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ). ) у пациентов, получающих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Абатацепт при добавлении к стандартному режиму приема лекарств, используемому для предотвращения РТПХ, снизил частоту возникновения острой РТПХ III-IV степени с 32 до 3 процентов у детей и взрослых пациентов, перенесших трансплантацию несоответствующих неродственных донорских стволовых клеток для лечения запущенного рака и другой крови. расстройства. В результате пациенты, получавшие посттрансплантационный режим с абатацептом, испытали улучшение безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с теми, кто этого не делал.
Острая РТПХ – самое смертельное осложнение, которое может возникнуть после трансплантации стволовых клеток. Болезнь трансплантат против хозяина возникает, когда донорские Т-клетки, лейкоциты в иммунной системе, которые борются с инфекцией, начинают энергичную атаку на органы пациента, включая кожу, печень, почки, легкие и желудочно-кишечный тракт. Для пациентов, получающих клетки от неродственного донора, частота легких и тяжелых форм острой РТПХ может достигать 80 процентов, при этом до половины пациентов умирают от наиболее тяжелых форм.
"Учитывая серьезную угрозу болезни “трансплантат против хозяина”, новые подходы к повышению безопасности трансплантации стволовых клеток для пациентов остаются критически важной неудовлетворенной потребностью," сказал доктор. Лесли Кин, главный исследователь исследования и заместитель директора Центра исследований детского рака им. Бена Тауна в Детской больнице Сиэтла. "Такие поразительные результаты у пациентов с чрезвычайно высоким риском “трансплантат против болезни” невероятно обнадеживают."
Кин впервые заинтересовался использованием абатацепта для предотвращения РТПХ на основе успеха иммунотерапевтического препарата в лечении пациентов с ревматоидным артритом. При ревматоидном артрите абатацепт подавляет активацию Т-клеток и предотвращает цепочку событий, которые приводят к изнурительному воспалению суставов.
Аналогичным образом, исследования осуществимости, проведенные Кином, показали, что абатацепт блокирует активацию определенных Т-клеток после трансплантации. В их моделях абатацепт снижал пролиферацию и активацию эффекторных Т-клеток. Эффекторные Т-клетки провоцируют РТПХ, когда они становятся сверхактивными, поскольку иммунная система пациента начинает восстанавливать себя из донорских стволовых клеток.
"Предотвращение реакции трансплантат против хозяина и рецидива после трансплантации требует сложного баланса устранения плохих, сверхактивных эффекторных Т-клеток без подавления хороших регуляторных Т-клеток," сказал Кин, который также является адъюнкт-профессором педиатрии в Медицинской школе Вашингтонского университета и членом Исследовательского центра рака Фреда Хатчинсона. "По мере того, как мы совершенствуем наш инструментарий агентов, способных достичь этого Святого Грааля трансплантации стволовых клеток, важно включать целевые подходы, такие как абатацепт."
Представленные многоцентровые данные включали две когорты пациентов, которые были включены в 18 центров. В когорте пациентов, получивших трансплантаты от несоответствующих неродственных доноров, все 43 пациента получили четыре дозы абатацепта с ингибитором кальциневрина и метотрексатом. Чтобы служить в качестве контроля, исследователи изучили данные из национальной базы данных сопоставленных пациентов, получавших две часто используемые схемы для предотвращения РТПХ – ингибитор кальциневрина и метотрексат (CNI / MTX) или ингибитор кальциневрина и метотрексат плюс антитимоцитарный глобулин (+ ATG ).
Через 100 дней после трансплантации кумулятивная частота острой РТПХ III-IV степени наблюдалась у 3 процентов пациентов, получавших абатацепт, по сравнению с 32 процентами, получавшими CNI / MTX, и 22 процентами, получавшими + ATG. У пациентов, получавших абатацепт, восстановился иммунитет, значительно снизилась смертность, связанная с трансплантацией, не было серьезных неконтролируемых инфекций и не увеличилось рецидивов заболевания. Значительные преимущества в выживаемости для группы абатацепта были продемонстрированы через один год после трансплантации. Общая выживаемость улучшилась до 85% (по сравнению с. 57 процентов в контроле CNI / MTX и 68 процентов в контроле + ATG); 79 процентов пациентов пережили безрецидивную выживаемость (против. 50 процентов в контроле CNI / MTX и 63 процента в контроле + ATG).
Вторая когорта из 140 пациентов с трансплантатами неродственного донора, подобранными по лейкоцитарному антигену человека, завершила регистрацию в ноябре 2017 года, и данные, ожидаемые от этой рандомизированной двойной слепой группы исследования, будут получены в следующие шесть месяцев.
"Будучи врачом-трансплантологом, очень трудно увидеть, как у пациента развивается тяжелая острая болезнь трансплантат против хозяина после того, как лейкоз вылечили с помощью трансплантации костного мозга," сказал Кин. "Наличие в нашем распоряжении терапии, которая безопасно нацелена только на Т-клетки, вызывающие болезнь трансплантат против хозяина, было бы важным шагом вперед в трансплантации стволовых клеток. Это не только дает новую надежду на то, что мы можем заранее предотвратить болезнь трансплантат против хозяина, но и что мы также можем значительно улучшить результаты для пациентов, которым требуется трансплантация с высоким риском."
Помимо работы с абатацептом, Кин руководит несколькими исследовательскими проектами в Seattle Children’s по разработке новых подходов к прогнозированию и предотвращению РТПХ.