Генетики из Университета штата Юта сконструировали мышей, у которых может развиться синовиальная саркома – важный ранний шаг к разработке новых методов лечения агрессивного, смертельного рака, от которого чаще всего умирают подростки и молодые люди.
Генно-инженерные мыши, пораженные раком, были использованы для определения того, что синовиальная саркома развивается в предшественниках мышечных клеток, известных как миобласты, сообщают исследователи в апрельском выпуске журнала Cancer Cell, на обложке которого помещено исследование.
Когда-то считалось, что рак возникает в синовиальной оболочке, мембране, выстилающей суставы, такие как колено и локоть. Эта идея потеряла популярность в последние годы, и до сих пор ученые не знали, в каких клетках возник рак.
«Единственный способ разработать терапию, специфичную для этого рака, – это понять, как он работает, и мышь дает вам такую возможность», – говорит руководитель исследования Марио Р. Капеччи, выдающийся профессор и сопредседатель кафедры генетики человека в Медицинской школе Университета Юты и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
Но, как и в случае со многими достижениями фундаментальных исследований, Капеччи говорит, что до лечения синовиальной саркомы, основанного на новом открытии, остается не менее десяти лет. Тем не менее, есть и более широкие перспективы.
«Во-первых, вы можете разработать и оценить новые методы лечения этого конкретного рака, а, во-вторых, вы можете разработать терапию для сарком в целом», потому что они имеют много общих черт с синовиальной саркомой, – говорит первый автор исследования Малай Халдар, аспирант по генетике человека. кто работает в лаборатории Капекки.
Другими авторами исследования Университета Юты являются онколог Стивен Л. Лессник, доцент педиатрии; Джеффри Д. Хэнкок, научный сотрудник детской гематологии-онкологии; и врач Шерил Коффин, профессор и заведующий педиатрической патологией.
Сломанные и слитые гены запускают синовиальную саркому
Саркомы мягких тканей – это группа раковых заболеваний, которые развиваются в любой части тела в мягких тканях, таких как жир, нервы, мышцы, глубокие ткани кожи, кровеносные сосуды или фиброзные ткани вокруг суставов. Они отличаются от остеосарком, которые растут в кости.
Саркомы мягких тканей «в основном поражают молодое население, и они очень агрессивны», – говорит Капеччи. «Современные методы лечения не очень эффективны.”
Синовиальная саркома составляет от 7 до 10 процентов сарком мягких тканей и обычно развивается в руках или ногах, особенно в области колен или лодыжек, а также в области бедер или плеч. Это также может произойти на туловище или шее. Часто метастазирует, распространяясь в легкие, лимфатические узлы и костный мозг.
Хотя это чаще всего поражает молодых людей и подростков, самым известным пациентом с синовиальной саркомой, вероятно, был актер Роберт Ульрих – звезда таких телешоу, как «Спенсер по найму», «Vega $» и «Мыло», который умер от рака в 55 лет в 2004 году.
Халдар говорит, что ежегодно в США регистрируется около 900 новых случаев синовиальной саркомы. Пятилетняя выживаемость сильно различается в разных отчетах, но всего лишь 25 процентов пациентов выживают пять лет. По словам Капеччи, многие синовиальные саркомы уже распространились на момент постановки диагноза, и около 80 процентов этих пациентов умирают.
Хирургическое вмешательство является наиболее распространенным методом удаления синовиальной саркомы, которая не распространилась; химиотерапия и лучевая терапия считаются менее успешными.
Все синовиальные саркомы (но не другие саркомы) содержат так называемый гибридный ген SYT-SSX, мутантный ген, созданный «транслокацией», которая происходит, когда две хромосомы ломаются из-за солнечного света, химических радикалов кислорода или других причин повреждения ДНК. Часть одной хромосомы сочетается с частью другой.
При синовиальной саркоме ген SYT на 18 хромосоме разрывается, и его часть объединяется с частью сломанного гена SSX из Х-хромосомы, SSX1 или SSX2. Гибридный ген SYT-SSX1 приводит к синовиальной саркоме, которая прогрессирует быстрее и является более опасной, но исследование включало SYT-SSX2, потому что этот ген был первым, который Халдар смог извлечь из опухоли человека, которую было трудно получить.
SYT обычно активирует другие гены, в то время как SSX обычно отключает другие гены. Капеччи говорит, что точная роль гибридного гена в возникновении синовиальной саркомы неизвестна.
Мышь с раком человека
Чтобы узнать, откуда происходит синовиальная саркома, Капеччи, Халдар и его коллеги генетически сконструировали мышей, чтобы исследователи могли активировать гибридный ген SYT-SSX2 в различных мышечных клетках или их предшественниках. Они подозревали, что синовиальная саркома возникла из-за мышечной клетки или клетки-предшественника, потому что «эти опухоли возникают около суставов, а рядом с суставами есть мышцы», – говорит Капеччи.
Исследователи использовали фермент Cre, чтобы активировать ген слияния SYT-SSX2 человека, вызывающий рак, в клетках-предшественниках и мышечных клетках. Cre «- это переключатель, который позволяет нам включать и выключать ген слияния, когда и где мы этого хотим», – говорит Капеччи.
В менее зрелых предшественниках мышечных клеток ген SYT-SSX2 нарушал нормальное развитие мышиных эмбрионов, и они умирали, но рака не было.
Когда ген рака был активирован в зрелых мышечных клетках, рак не появлялся, но наблюдалась миопатия или повреждение мышц. Капеччи говорит, что это может стимулировать исследования, чтобы узнать, играют ли гены SYT-SSX роль в какой-либо из многочисленных форм миопатии.
Исследователи обнаружили, что когда гибридный ген SYT-SSX2 экспрессируется или активируется в миобластах, клетки становятся злокачественными в 100% случаев. Миобласты – это не стволовые клетки, которые могут стать тканями любого типа, а клетки-предшественники, которые стремятся стать мышечными клетками.
«Что здесь удивительно, так это то, что самого слитного гена достаточно, чтобы запустить процесс рака, так что каждая мышь заболевает раком», – говорит Капеччи.
Исследование также показало, что миобласты становятся злокачественными с помощью некоторого благоприятного, но неустановленного фактора в соседнем суставном хряще.
Основываясь на полученных данных, Капеччи считает, что миобласты являются вероятным источником синовиальной саркомы у людей. «Обычно то, что мы узнаем на мышах, применимо к людям, но мы должны это доказать», хотя такие эксперименты нельзя проводить на людях с этической точки зрения, – говорит он.
Тем не менее, опухоли у мышей с гибридным геном SYT-SSX «сильно напоминают синовиальную саркому человека» по внешнему виду, архитектуре опухоли и белкам, продуцируемым генами в раковых клетках, – говорит Капеччи.
«Они выглядят одинаково, и они также экспрессируют один и тот же набор генов. В нем говорится, что опухоль человека и опухоль мыши похожи.Капеччи говорит, что именно поэтому мыши с синовиальной саркомой могут служить моделью для людей при тестировании возможных новых методов лечения.
Хромосомные транслокации, вероятно, довольно часто создают гены слияния, но если ген слияния SYT-SSX образуется слишком рано или слишком поздно в развитии мышечных клеток, рак не развивается. «Вы должны попасть в нужное место в нужное время, чтобы получить опухоль», – говорит Капеччи.
Новое исследование показывает, что гибридный ген SYT-SSX необходим для инициации синовиальной саркомы. Капеччи говорит, что планирует изучить, должен ли ген продолжать работать, чтобы опухоль продолжала расти и в конечном итоге распространяться. Если это подтвердится, сам ген SYT-SSX станет мишенью для возможных новых лекарств для лечения синовиальной саркомы.
Но в новом исследовании были выявлены и другие гены, которые являются сверхактивными в опухолях синовиальной саркомы, и они также могут быть потенциальными мишенями для противоопухолевых препаратов, добавляет он.
Источник: Центр медицинских наук Университета Юты