Аллогенная трансплантация костного мозга (BMT) является важным методом лечения пациентов с раком крови, таким как лейкемия. У пациентов, прошедших химиотерапию и лучевую терапию, небольшое количество раковых клеток может оставаться в кровотоке и вызывать рецидив злокачественного новообразования.
Замена костного мозга хозяина – лучшая стратегия предотвращения рецидива, но реципиенты не всегда могут найти идеального, биологически подходящего донора. Чем менее подобран донор, тем выше риск развития болезни трансплантат против хозяина (РТПХ). При РТПХ донорские клетки вызывают иммунный ответ, который атакует нормальные ткани, что приводит к цепной реакции клеточных и молекулярных ответов, которые увеличивают заболеваемость и смертность у этих пациентов. Давний вопрос заключался в том, как повысить эффективность ТКМ за счет снижения заболеваемости РТПХ и в то же время сохранения противоопухолевого ответа донорских клеток.
Новое исследование группы исследователей Медицинского университета Южной Каролины (MUSC) под руководством Сюэ-Чжун Ю, М.D., профессор микробиологии и иммунологии в сотрудничестве с исследователями из Университета Миннесоты демонстрирует, что одно конкретное семейство микроРНК (miR), называемое miR-17-92, отвечает за патогенность Т-клеток и В-клеток, которая вызывает РТПХ. Результаты были опубликованы в статье, опубликованной в Интернете 12 марта 2018 г. на сайте Blood.
GVHD можно разделить на острую (aGVDH) или хроническую форму (cGVHD). "Это очень разные болезни," объясняет Юнся Ву, доктор философии.D., докторант и ведущий автор статьи. "Наши возможности по профилактике или лечению рТПХ значительно улучшились, но заболеваемость рТПХ продолжает расти. Хроническая РТПХ имеет другую патофизиологию и другие органы-мишени, чем РТПХ. Было непросто попытаться найти мишень для лечения cGVHD из-за более сложной иммунной реакции при cGVHD и того факта, что ее клеточные и молекулярные механизмы не так хорошо изучены."
Хроническая РТПХ характеризуется аутоиммунными фиброзными изменениями во многих органах, таких как кожа (вызывающая склеродермию) и легкие (вызывающая облитерирующий бронхиолит), а также фиброз слюнных желез, печени и кишечника. Поскольку от 30 до 70 процентов пациентов, получающих аллогенную ТКМ, развиваются cGVHD, отсутствие эффективных методов лечения является серьезной неудовлетворенной клинической потребностью.
Команда MUSC ранее обнаружила, что при рТПХ miR-17-92 играет критическую роль в регуляции пролиферации Т-клеток CD4 и дифференцировки Th1 и Treg. Основываясь на этой работе, они решили изучить, регулирует ли miR-17-92 дифференцировку и функцию Т- и В-клеток в развитии cGVHD.
"Мы решили расширить наше исследование рТПХ на цРТПХ. Но не существует единой, четко определенной модели на мышах, которая могла бы отразить все клинические проявления, наблюдаемые у пациентов с cGVHD," объясняет Ву. "У разных пациентов наблюдаются разные симптомы, потому что cGVHD может проявляться во многих органах – у некоторых пациентов наблюдаются кожные симптомы, у некоторых – симптомы со стороны легких, – это бывает по-разному. Итак, мы решили изучить четыре разные модели cGVHD, чтобы лучше понять, какой вклад miR-17-92 в целом вносит во многие клинические презентации."
Команда провела серию экспериментов, чтобы определить роль miR-17-92 в регуляции патогенности Т- и В-клеток, используя мышиные модели аллогенного BMT, включая модели склеродермии, которая перешла от aGVHD к cGVHD, классической cGVHD, склеродермии, легких. воспаление и волчаночное состояние. Команда также провела два клинических исследования трансляции, чтобы проверить, может ли фармакологическое блокирование miR-17-92 иметь клиническое значение при волчаночноподобном состоянии и на модели cGVHD со склеродермией.
Их результаты продемонстрировали общие механизмы, с помощью которых miR-17-92 опосредует прогрессирование cGVHD, а именно регулируя дифференцировку Т-хелперных клеток, активацию В-клеток, ответы зародышевых центров и продукцию аутоантител. Исследования клинической трансляции также показали, что блокада miR-17 облегчает протеинурию (при волчаночноподобном состоянии) и симптомы склеродермии.
"Механизм того, как miR-17-92 регулирует Т- и В-клетки, очень согласован. Другими словами, больших различий между моделями мы не обнаружили," говорит Ву. "Таким образом, мы не только обнаружили новый механизм развития cGVHD, продемонстрировав, что эта miR-17-92 активно участвует в ответах T- и B-клеток, которые приводят к cGVHD, но мы также обнаружили, что блокирование miR-17 существенно снижает cGVHD. симптомы у мышей. Это интересно, потому что это дает убедительные доказательства того, что этот miR может быть хорошей мишенью для контроля cGVHD после аллогенного BMT."
Хотя miR-17-92 хорошо изучена, ее роль в развитии cGVHD никогда ранее не определялась. Поскольку cGVHD имеет патофизиологию, схожую с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, вполне вероятно, что эти результаты будут полезны для разработки новых методов лечения и профилактической терапии при других состояниях.
"Мы очень рады опубликовать эту работу, потому что надеемся, что группа клинических исследований будет вдохновлена на дальнейшее развитие результатов наших исследований на пациентах," говорит Ву.
Тем временем команда MUSC во главе с Ю продолжит свою работу и попытается расширить текущие результаты, исследуя, как другие miR могут участвовать в регуляции функции T- и B-клеток во время аллогенного BMT.