Назовите его научной причудой — или медицинским чудом. Девочка, росшая с серьезным генетическим иммунопатологическим заболеванием, была очевидно вылечена в ее 30-х одной из ее хромосом, разрушающихся в части и повторную сборку. Ученые проследили улучшение женщины удаления вредного гена посредством этой борьбы ДНК в одной из ее исходных клеток крови — недавно идентифицированное явление, до сих пор только связанное с раком.Женщина, живущая в Цинциннати, Огайо, перенесенный от повторяющихся бактериальных инфекций как ребенок.
Тогда, врачи нашли, что у нее были неправильно низкие уровни определенных лейкоцитов, должен был бороться со вторгающимися микроорганизмами. 9-летняя болезнь, описанная в двух отчетах в 1964 в The New England Journal of Medicine, была первым известным случаем того, что теперь называют ПРИХОТЬЮ (бородавки, hypogammaglobulinemia, инфекции и myelokathexis) синдромом. При этом чрезвычайно редком заболевании — только приблизительно 60 случаев всемирно известны — пациенты, живые во взрослую жизнь, но они могут развить рубцевание легкого, потерю слуха и другие проблемы со здоровьем от частых инфекций. Те с ПРИХОТЬЮ также очень восприимчивы к вирусу папилломы человека, вызывающему бородавки на их коже и областях половых органов, иногда становящихся раковидными.
В 2003 исследователи связали ПРИХОТЬ с геном под названием CXCR4, кодирующий для протеина поверхности клеток что использование иммуноцитов для признания химических посыльных, названных хемокинами. В ПРИХОТИ у пациентов есть одна нормальная копия CXCR4 и дефектная копия, заставляющая рецептор быть сверхактивным — это не выключается, когда это, как предполагается.
Это так или иначе заставляет лейкоциты «застревать» в костном мозге вместо того, чтобы войти в кровоток, говорит Филипа Мерфи, иммунолога в Национальном Институте Аллергии и Инфекционных болезней в Молитвенном доме, Мэриленд.Мерфи и коллеги изучили пациентов ПРИХОТИ в Клиническом Центре (NIH) Национальных Институтов Здоровья, чтобы лучше понять болезнь и развить возможное лечение препаратом, запрещающим CXCR4. Два года назад они получили известие от женщины, сказавшей, что она хотела ввести свои двух дочерей для оценки, потому что они унаследовали болезнь.
Женщина была то, что первый пациент ПРИХОТИ, теперь 59 лет. У ее двух дочерей в их ранних 20-х действительно были классические признаки ПРИХОТИ, такие как бородавки на их руках, и их клетки крови несли мутацию в CXCR4, обычно вызывающем его. Но что касается их матери, “Когда мы задали очень простой вопрос —, ‘Как она делала?’ — она сказала, что была в порядке”, Мерфи вспоминает.
У нее не было бородавок или серьезных инфекций с ее последних 30-х. “В этом пункте мы стали очень, очень интересующимися”, говорит он.Бригада NIH начала выслеживать.
К его удивлению лейкоциты женщины больше не имели дефектную мутацию CXCR4, несмотря на то, что другие типы клетки все еще несли ее. Исследуя хромосомы в ее очевидно нормальных лейкоцитах, они нашли аномалию: Одна копия хромосомы 2 была приблизительно на 15% короче, чем другая копия. Последовательный целый геном показал, что это стало скремблировавшим и потеряло кусок, включавший дефектный CXCR4 и 163 других нормальных гена.
Объяснение, кажется, chromothripsis, явление, обнаруженное только 4 года назад в больном лейкемией и иногда замечаемое при других раковых образованиях. Хромосома так или иначе разрушается во время репликации клетки, затем повторно собирается с частями в различном заказе. По-видимому, клетки, как правило, умирают в результате этого ущерба, говорит Мерфи. Если клетка остается в живых, скремблировавшие гены могут способствовать раку.
В этом случае, однако, разрушение хромосомы, кажется, произошло в исходной клетке крови, тогда тиражировавшейся, чтобы дать ей поставку нормальных лейкоцитов. Недостающая копия CXCR4 также, кажется, объясняет, почему клетки теперь составляют все ее лейкоциты, говорят исследователи NIH.
Они показали, что пересадки исходных клеток, испытывающих недостаток в одной копии CXCR4, прививают лучше у мышей, чем исходные клетки с двумя нормальными копиями или нормальной копией и версией ПРИХОТИ, сообщают они онлайн сегодня в Клетке.Мерфи говорит, что случай женщины показывает, что chromothripsis может быть лечебным, и это стоит проверить на него в спонтанно поправляющихся пациентах с другими редкими заболеваниями. Это также предполагает, что выведение из строя одной копии CXCR4 могло улучшить усилия лечить заболевания, такие как анемия серповидного эритроцита путем редактирования генетического дефекта в исходных клетках крови и возвращения клеток пациенту.
Удаление одной копии CXCR4 при восстановлении ломаемого гена могло заставить пересадку привить с большей готовностью, говорит Мерфи.«Очень интересный», говорит клинический генетик Джордж Диас из Медицинской школы Икана в Горе Синай в Нью-Йорке, идентифицировавший мутации CXCR4 как причину ПРИХОТИ.
Он говорит, что восстановление женщины напоминает ему об истории Берлинского пациента, ВИЧ-положительный человек, заболевший лейкемией, затем стал без вирусов после получения пересадки костного мозга от дарителя, испытывающего недостаток в рецепторе хемокина, что ВИЧ должен войти в клетки. Улучшенный engraftment у мышей, испытывающих недостаток в одной копии CXCR4, Диас добавляет, “мог определенно иметь клинические заявления вниз по течению”.