Времена бедствия буквально разъедают ядро голодающих клеток: они начинают переваривать свои собственные части и перерабатывать их для метаболических целей. Инго Шмитц из Центра исследования инфекций им. Гельмгольца в Брауншвейге, Германия, вместе с группой исследователей обнаружил, что "молекулярный тормоз" отвечает за регулирование аутофагии, чтобы она не вышла из-под контроля. Они опубликовали свои выводы в научном журнале Cell Death & Дифференциация.
Почти все, что происходит внутри клетки, включая аутофагию, жестко регулируется на биохимическом уровне. Таким образом, ячейка гарантирует, что процессы происходят только тогда, когда они необходимы, и что они отключаются, когда потребность истекла. "Внутри клетки существует сеть молекул. Между ними постоянно происходит обмен информацией," говорит Шмитц, руководитель исследовательской группы "Системно-ориентированные исследования иммунологии и воспаления" в HZI, который также является председателем Университета Отто фон Герике в Магдебурге. "В каком-то смысле это похоже на карту метро большого города." Однако только начальная точка и конечный пункт данного "линия метро сотовой связи" относительно легко изучать. Изучать различные остановки по пути труднее. Но поскольку другие линии пересекаются и взаимодействуют друг с другом в этих точках, исследователям очень интересно расшифровать все молекулы, участвующие в этих процессах передачи сигнала. Это также помогает им лучше понять болезни, вызванные дефектами этих информационных магистралей.
Что именно происходит на молекулярном уровне на более поздних стадиях аутофагии, было в значительной степени неизвестно – до сих пор. Шмитц и его команда вместе с исследователями из Магдебургского университета Отто фон Герике, Дюссельдорфского университета Генриха Гейне, Тюбингенского университета и Медицинской школы Темпл-университета в Филадельфии, США, расшифровали одну часть молекулярной карты метро.
Под микроскопом исследователи могут наблюдать, как более крупные клеточные компоненты, предназначенные для разложения и переработки, заключены в небольшой пузырек, так называемые аутофагосомы. Затем эта структура сливается с еще одним маленьким пузырьком, который переваривает содержимое аутофагосомы. "Аутофагия – это механизм выживания, гарантирующий, что клетка сможет получать необходимые питательные вещества во время голодания," объясняет Шмитц.
Для своих исследований ученые окрашивали определенные молекулы и аутофагосомы внутри клеток. Это позволило им под микроскопом наблюдать, какие молекулы отвечают за регулирование образования маленьких пищеварительных пузырьков. Чтобы вызвать самопереваривание, они либо морили клетки голодом, либо имитировали инфекцию. В процессе они обнаружили, что клетки одновременно также включали молекулы, ингибирующие аутофагию – "как какой-то аварийный тормоз, который гарантирует, что аутофагия не выйдет из-под контроля." Такие петли отрицательной обратной связи не являются чем-то необычным для клеток, они часто помогают предотвратить чрезмерные реакции.
Исследователям удалось идентифицировать компоненты этой петли обратной связи и обнаружили, что белок p38 играет ключевую роль в этом процессе. Ученые были особенно удивлены, увидев белки p38 на поверхности аутофагосом. Обычно этот белок локализован внутри ядра, где он включается всякий раз, когда клетка находится в состоянии стресса. На поверхности аутофагосом p38 выполняет совсем другую работу: он изменяет другую молекулу, называемую Atg5, чтобы заставить ее блокировать последний этап аутофагии, включающий образование небольшого пищеварительного пузыря. Аутофагия подавляется, и, по сути, клетка вытягивает "молекулярный аварийный тормоз."
В противном случае потенциально могут возникнуть болезни. Таким образом, дефектные молекулы семейства Atg вовлечены в этиологию воспалительного заболевания кишечника, Morbus Crohn. "Глядя на мышей с дефицитом Atg5, которые умирают от дефицита питательных веществ вскоре после рождения, мы видим, насколько важно строго регулировать аутофагию," подчеркивает Ральф Хёкер, один из первых авторов исследования. Как это часто бывает, в этом случае важно найти правильный баланс между слишком большим и слишком низким самоперевариванием.