К большому разочарованию пациентов и врачей, раковые стволовые клетки – крошечные электростанции, которые вызывают и поддерживают рост опухоли при многих типах рака – относительно устойчивы к ионизирующему излучению, которое часто используется в качестве терапии этих состояний. Отчасти причина, по словам исследователей из Медицинской школы Стэнфордского университета, заключается в наличии защитного пути, призванного защитить нормальные стволовые клетки от повреждения ДНК. Когда исследователи заблокировали этот путь, клетки стали более восприимчивыми к радиации.
"Наша конечная цель – разработать терапию, которая уничтожает раковые стволовые клетки," сказал Роберт Чо, доктор медицины, клинический инструктор по педиатрии. "Если облучить опухоль и убить много ее, но оставить раковые стволовые клетки позади, опухоль сможет вырасти снова." В результате пациенты могут рецидивировать через месяцы или годы после, казалось бы, успешного лечения.
Чо, онколог-радиолог и научный сотрудник Максимилиан Дин, доктор медицинских наук, являются соавторами исследования, которое будет опубликовано в феврале. 4 в природе. Они сотрудничали с учеными из Стэнфордского национального медицинского центра и Национального медицинского центра «Город надежды» для проведения исследования. Они изучили стволовые клетки эпителия груди людей и мышей, чтобы понять, почему раковые стволовые клетки более устойчивы к радиации, чем другие раковые клетки.
"Поскольку раковые стволовые клетки, по-видимому, ответственны за управление и поддержание роста опухоли во многих опухолях, очень важно понимать механизмы, с помощью которых эти клетки сопротивляются широко используемым методам лечения, таким как химиотерапия и лучевая терапия," сказал Дин. "В конечном итоге мы надеемся улучшить результаты лечения пациентов за счет разработки терапевтических подходов, направленных непосредственно на раковые стволовые клетки или преодолевающих их механизмы устойчивости."
Происхождение раковых стволовых клеток все еще обсуждается. Некоторые из них могут возникнуть из-за того, что нормальные взрослые стволовые клетки пошли наперекосяк. Другие могут представлять собой специализированные клетки из взрослых тканей, которые приобрели состояние, подобное стволовым клеткам, в результате серии мутаций. Ясно то, что раковые стволовые клетки могут восстановить всю популяцию опухолевых клеток при трансплантации животному с иммунодефицитом, и их уничтожение, вероятно, будет иметь решающее значение для остановки роста и распространения болезни.
Но в отличие от большинства клеток в организме, которые относительно расходуются, стволовые клетки не так-то просто убить. Среди миллионов легко заменяемых миньонов, выполняющих повседневную рутинную работу, гораздо более редкие и универсальные стволовые клетки составляют настоящий правящий класс. Имеет смысл защитить такой ценный актив.
Дин и Чо обнаружили, что в этом случае защита принимает форму повышенной экспрессии белков, которые могут связывать и дезактивировать активные формы кислорода, или АФК. Эти очень нестабильные маленькие молекулы подпрыгивают, нанося ущерб ДНК и белкам клетки. Хотя они естественным образом встречаются в делящихся клетках, они также являются важными медиаторами терапевтического излучения и некоторых химиотерапевтических препаратов, которые врачи используют для борьбы с раком.
Исследователи знали, что ранее было обнаружено, что стволовые клетки крови имеют более низкий уровень активных форм кислорода, чем не стволовые клетки. Они задавались вопросом, будет ли то же самое с эпителиальными стволовыми клетками груди. Они обнаружили, что нормальные стволовые клетки молочной железы от мышей имеют более низкие уровни АФК, чем не стволовые клетки, и что эта характеристика характерна для раковых стволовых клеток как от людей, так и от мышей.
Они выяснили, почему, когда они посмотрели на уровни экспрессии генов: стволовые клетки рака груди человека производили гораздо более высокие уровни антиоксидантных белков, чем не стволовые клетки. Антиоксиданты улавливают и обезвреживают АФК до того, как они нанесут большой ущерб. Это может объяснить, почему культивируемые стволовые клетки рака молочной железы мыши с меньшей вероятностью, чем другие раковые клетки, испытали повреждение ДНК после ионизирующего излучения.
"Устойчивость, наблюдаемая в стволовых клетках рака молочной железы, по-видимому, аналогична, если не идентична механизму, используемому нормальными стволовыми клетками," сказал Майкл Кларк, доктор медицины, заместитель директора Стэнфордского института стволовых клеток и регенеративной медицины и Карела Х. и Avice N. Бикхуис, профессор биологии рака. Кларк, открывший первые раковые стволовые клетки в солидной опухоли, является членом Стэнфордского онкологического центра и старшим автором исследования.
"Хотя ваше тело обычно уничтожает клетки с хромосомным повреждением, ему также необходимо избавить те клетки, которые отвечают за регенерацию и поддержание окружающей ткани – стволовые клетки," Кларк объяснил. "Это защитный."
Однако эта защита дает обратный эффект в случае рака. Исследователи обнаружили, что у мышей с опухолями молочной железы вероятность того, что раковые стволовые клетки с низким уровнем АФК выживут под действием ионизирующего излучения, примерно в два раза выше, чем у других опухолевых клеток. Подобные результаты наблюдались при раке головы и шеи человека, трансплантированном мышам.
Открытие может привести к новому подходу к лечению рака. Блокирование активности важного антиоксиданта, называемого глутатионом, сделало раковые стволовые клетки значительно более чувствительными к уничтожению радиацией. Выяснение того, как сделать что-то подобное с опухолями человека, может иметь важные терапевтические преимущества.
"По сути, нам нужно найти способ отключить этот защитный механизм в раковых клетках, сохранив при этом нормальные клетки," сказал Кларк. Для многих пациентов это вопрос жизни и смерти.
"Это похоже на борьбу с сорняками," сказал Чо, о способности раковых стволовых клеток возвращаться даже сильнее, чем раньше. "Вы можете пройти через большое поле с помощью измельчителя сорняков, но сорняки вернутся, если вы не получите корни."
Источник: Медицинский центр Стэнфордского университета