По словам Джорджа Бернарда Шоу: «Самая невыносимая боль производится путем продления самого острого удовольствия». Чтобы не быть придирчивым Джорджем, но фактически обе сенсации следуют из деятельности разнообразной семьи протеинов на поверхности клеток.
Нобелевский приз этого года в химии был присужден двум американцам — Роберту Лефковицу из Университета Дюка в Дареме, Северная Каролина, и Брайана Кобилки из Медицинской школы Стэнфордского университета в Пало-Альто, Калифорния — кто показал внутренние работы этих протеинов, также организующих множество вещей, таких как способ, которым мы видим, пахнем, являемся на вкус, чувствуем, и инфекции борьбы.Понятие, что единственная семья протеинов была ответственна за такое количество различных физиологических процессов, было совсем не очевидно вначале. Один намек прибыл в конце 19-го века, когда ученые, изучающие результаты гормонального адреналина, обнаружили, что это имело различные эффекты в различных частях тела. Это заставило частоту сердцебиений и кровяное давление увеличиться, но это уменьшило гидролизующую деятельность и заставило учеников расслабляться.
Одна идея состояла в том, что протеины, названные рецепторами на различных клетках так или иначе, отловили молекулы адреналина и или переправили гормон в клетки или передали сообщение внутри для вызова ответа. В 1940-х американский биолог по имени Рэймонд Ахлкуист сделал достаточно успехов, чтобы прийти к заключению, что должно быть два типа рецепторов адреналина, тот, заставивший клетки гладкой мускулатуры заключать контракт и другой, который стимулировал сердце.Lefkowitz взял след в начале 1960-х. Тогда молодой студент кардиологии в Национальных Институтах Здоровья в Молитвенном доме, Мэриленд, Lefkowitz работал с адренокортикотропным гормоном, стимулирующим производство адреналина в надпочечнике.
Он изменил гормон, пометив его с радиоактивным йодом, и затем отследил его закрепление с надпочечным мембранным материалом. Он и другие позже использовали ту же стратегию отследить сам адреналин, и в конечном счете планировать девять различных подтипов адренергических рецепторов, известных как?
ARs и? ARs.В 1980-х Lefkowitz намереваются идентифицировать ген для?
Рецепторы AR. После того, как студент очистил части рецептора и чесал несколько фрагментов его гена, Kobilka, присоединившийся к лаборатории Лефковица, использовал их для извлечения полного гена. Группа быстро заметила, что ген показал отмеченные общие черты одному для родопсина, легкого рецептора в сетчатке глаза. У обоих было семь подобных пруту регионов, ползших через клеточную мембрану и соединившихся с так называемыми G-протеинами в клетках.
К этому времени другие группы обнаружили приблизительно 30 других рецепторов, работающих с G-протеинами, которые передают сигналы в клетки и были предметом Нобелевской премии 1994 года в физиологии или медицине. И в том, что он позже описал как «реальный Эврика момент», Lefkowitz, вместе с Kobilka и остальной частью группы, пришел к заключению, что там было вероятно вся семья рецепторов, выглядящих подобными и функционирующих таким же образом.
Сегодня, приблизительно 800 GPCRs, также известные как семитрансмембранные рецепторы, были идентифицированы.После завершения его работы над Герцогом Kobilka взял назначение в Стэнфордском университете и приступил для завоевания трехмерной картины? Рецептор AR. Используя ген рецептора, группа создала миллионы копий отдельного GPCRs и уговорила их в кристаллизацию в тело.
Они решили, что строение атома протеина путем увольнения трудного луча рентгеновских лучей в кристалле и наброска точно, как атомы в кристалле заставили рентгеновские лучи рикошетить от.Но размер и гибкость GPCRs были проблемой для традиционной кристаллографии рентгеновских лучей. Бригаде Кобилки были нужны способы стабилизировать гибкий рецептор, прежде всего часть протеинов, высовывавшихся вне клеток, а также связывающего участка G-протеина на внутренней части.
Прогресс был крайне медленным. Kobilka даже потерял его финансирование от Говарда Хьюза Медицинский Институт, когда результаты бормотали.
Но к 2007, Kobilka и его коллеги придумали достаточно уловок для стабилизации молекулы, что они смогли придумать первую кристаллическую структуру бездействующего GPCR. И в том, что другие эксперты называют проявлением силы, в 2011 группа сообщила по своей природе, что она получила структуру с высокой разрешающей способностью GPCR не только с внешней областью, активизируемой стимулятором рецептора, но с внутренним регионом, связанным с G-протеином. Структуры показали в полной атомной славе, что, когда гормон или другая более аккуратная молекула связывают с рецептором, это заставляет внешние части семитрансмембранных прутов зажимать вместе, который вызывает противоположные хвосты тех прутов обособленно.
Это создает расселину в части протеина в клетке, позволяя G-протеину связать, который в свою очередь вызывает серию каскада внутриклеточных реакций. «Эти протеины, развитые, чтобы быть очень эффективным при обнаружении мелочей за пределами клеток и внесения большого изменения на внутренней части клетки», говорит Кобилка. «Как только та проблема была преодолена в развитии, она использовалась много раз», добавляет он.Это сделало GPCRs не только одной из самых универсальных семей протеинов, но также и одним из наиболее с медицинской точки зрения важный.
Сегодня, составы, предназначающиеся для GPCRs, составляют 30% к 50% всех наркотиков на рынке и продолжают составлять одну из самых горячих областей исследования в медицине. «Было много людей, способствовавших трансгрессиям в этой области», говорит Чарльз «Чак» Сандерс, структурный биолог в Университете Вандербилт в Нэшвилле. «Но эти два выделяются. Это – чрезвычайно хорошо заслуженная премия за них».