Многие люди, вынужденные бороться с исключительно агрессивной формой острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) рака крови, не выживают более пяти лет.
Единственное лекарство – пересадка костного мозга – часто не подходит для этих очень больных пациентов. Теперь международная группа ученых сообщает в Nature Cell Biology о давно упускаемой из виду части внутреннего механизма лейкемической клетки, называемой сплайсосомой, где они обнаружили гиперактивную форму белка под названием IRAK4, которая посылает клетки в безумие, вызывающее рак.
Когда они нацелились на гиперактивную форму IRAK4 в лабораторных тестах, чтобы заблокировать его функцию в клетках AML, а также на клетках AML пациентов, трансплантированных иммуносупрессивным мышам, экспериментальное лечение привело к значительному снижению лейкемических клеток. По словам Дэниела Старчиновски, доктора философии, он также продлил выживаемость в моделях на животных.D., старший научный сотрудник мультиинституционального исследования и сотрудник Института рака и болезней крови Медицинского центра детской больницы Цинциннати.
В этом исследовании и других лабораторных проектах Старчиновки и его коллеги тестируют существующие препараты, которые могут воздействовать на гиперактивный IRAK4 в лейкозных клетках. Они также разрабатывают перспективный препарат, который более эффективно подавляет гиперактивный IRAK4, для лечения ОМЛ и его предшествующего заболевания, миелодиспластических синдромов (МДС).
Старчиновски сказал, что с дополнительными доклиническими исследованиями и разработками, исследователи хотели бы в течение нескольких лет подготовить свой пока еще неназванный ингибитор IRAK4 для первоначальных клинических испытаний у пациентов с ОМЛ. По его словам, потребность в новых методах лечения острая.
"Мы мало что можем сделать для этих пациентов. Даже новые лекарства, которые сейчас проходят ускоренный процесс разработки, могут обеспечить выживание только на шесть месяцев," Старчиновский сказал. "Лечебным вариантом является пересадка костного мозга, но большинство этих пациентов не подходят для этого. Поле действительно отчаянно нуждается в чем-то, что могло бы помочь этим пациентам."
По словам исследователей, результаты этого исследования, включая использование препаратов, ингибирующих IRAK4, потенциально могут повлиять на подгруппу около 20 процентов пациентов с ОМЛ-МДС. Но это важно, говорят они. Теперь, когда они знают, что нужно более внимательно присмотреться к этой, казалось бы, неясной, крошечной молекулярной машине в ядре клетки – сплайсосоме – это создает способ найти ошибки в генетическом кодировании, которые подпитывают другие подмножества AML, которые также зависят от гиперактивного IRAK4.
Секвенирование в сплайсосоме
Хотя сплайсосома невидима невооруженным глазом, она важна. В процессе разрезания и сплайсинга сплайсосома удаляет ненужные фрагменты кодирования РНК, называемые интронами или экзонами. Затем он соединяет свободные отрезанные концы РНК обратно вместе, чтобы определенные белки правильно выполняли свою работу.
Но в клетках AML есть мутации в названии гена U2AF1, которые приводят к ошибкам сплайсинга РНК. Когда U2AF1 функционирует нормально, правильные отрезанные концы РНК склеиваются вместе. Но когда мутированная форма U2AF1 продуцирует неправильно сформированные молекулы РНК IRAK4, это приводит к версии белка IRAK4 с дополнительными кодирующими последовательностями, называемым IRAK4-L (или длинным). Вместе они захватывают молекулярные процессы врожденной иммунной системы и запускают онкогенез в миелоидных клетках крови.
Глобальные усилия
В исследовании участвовала первый автор Молли Смит, аспирантка и сотрудник лаборатории Старчиновского.S. и Оксфордский университет в Англии. Внимание к IRAK4 началось более пяти лет назад, когда биолог, специализирующийся на онкологических заболеваниях в Детском Цинциннати Какаян Комуров, работавший над отдельным исследовательским проектом, заметил, что каждый раз, когда он анализировал раковые клетки пациентов, он обнаруживал высокие уровни белка IRAK4 с дополнительными кодирующими последовательностями.
После того, как Комуров поделился своими наблюдениями со Старчиновски во время случайной встречи в коридоре на работе, они запустили новый проект, в котором участвовал специалист по биоинформатике из Цинциннати Натан Саломонис, доктор философии.D., и Гаурав Чоудхари, доктор философии.D., и Амит Верма, доктор медицины, в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Бронксе, штат Нью-Йорк.
Также сотрудничают исследователи из Национальных институтов здравоохранения (NIH), Университета Цинциннати и медицинского факультета Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи.
Вместе команда смогла совместить биологическое тестирование моделей лейкемии в лаборатории и глобальный анализ данных генетического секвенирования с использованием биоинформатики и системной биологии. Они также смогли проанализировать данные из массивного Атласа генома рака Национального института здоровья, по сути, цифровой энциклопедии всех генов (и известных связанных процессов), связанных с раком.
Поскольку доклинические результаты получены в результате экспериментов на клеточных линиях и на моделях мышей, исследователи стараются подчеркнуть, что их результаты могут не передаваться клинически на пациентов-людей. Тем не менее, исследователи говорят, что их поощряют зайти достаточно далеко, чтобы разработать новые и потенциально эффективные таргетные методы лечения рака крови, у которого мало таких вариантов.