Человеческое сердце от 64-летнего мужчины. Кредит Википедия Commons
Новый раунд испытаний по оценке генной терапии сердца должен начаться через пару недель. Британский фонд сердца будет спонсировать исследование, цель которого – заменить дефектные гены кальциевой помпы внутри клеток новыми, доставляемыми вирусом. В основных испытаниях будет рассматриваться группа из около 200 пациентов по всему миру, а в отдельном испытании будут рассмотрены 24 пациента, которым уже имплантировано механическое сердечное устройство.
Испытания основаны на предыдущей работе, опубликованной в 2011 году исследователями из Пенсильванского университета. Это исследование установило потенциальную жизнеспособность использования вирусных векторов для доставки генов в сердце. Используемый вирус известен как рекомбинантный аденоассоциированный вирус (AAV), который, по-видимому, намного безопаснее, чем аденовирусные векторы, которые были проблематичными в прошлом. Рекомбинантные AVV способны инфицировать неделящиеся клетки и состоят только из оболочки вируса. Поскольку они не содержат вирусных генов, они гораздо менее иммуногенны.
Вектор будет доставлен непосредственно к сердцу с помощью катетера, продетого через сосудистую сеть от точки входа в паху. Ген, введенный вектором, кодирует кальциевый насос, известный как SERCA2a. Как только ген попадает в клетку, нормальный механизм построения белка берет на себя и транслирует ген в протеиновый насос. Если все работает правильно, насос направляется в нужные места в ячейке. SERCA2a обычно локализуется исключительно в области клетки, известной как саркоплазматический ретикулум (SR).
В повседневной работе сердце сокращается, когда кальций попадает в гладкую мускулатуру из внеклеточного пространства. Затем кальций также выделяется внутри SR. После удара кальций откачивается из клетки и возвращается в SR. SERCA2a – это один из двух типов насосов, которые используются исключительно SR. У пациентов с дефектными генами SERCA2a свободный кальций дольше задерживается внутри клетки, и сердце не может быть так эффективно подготовлено к следующему удару.
Генная терапия застопорилась много лет назад, когда 18-летний пациент Джесси Гелсинджер умер от массивного иммунного ответа на использованный аденовирус. Новые рекомбинантные AAV не должны иметь этой проблемы, хотя неясно, будут ли пациенты в новом исследовании получать иммунодепрессанты в качестве меры предосторожности. AAV также имеют то преимущество, что они не интегрируются в геном клетки-хозяина, вместо этого они остаются в одноцепочечной форме в цитоплазме. В других исследованиях прошлого рассматривалось использование другого типа вектора, называемого лентивирусом, который, по-видимому, может доставлять гены большего размера, чем 4.Размер 8 килобаз, который был указан как ограничивающий фактор для AAV. Новые методы теперь могут доставлять более крупные грузы с использованием разных векторов для разных субъединиц гена.
Поскольку ни одно исследование не является идеальным, индивидуальные различия в генетических дефектах генов SERCA2a добавят уровень сложности в исследование. У некоторых пациентов может сохраняться некоторая остаточная функция SERC2a, в то время как у других нет вообще. Существует как минимум три типа генов SERCA2a, каждый для разных типов клеток. К счастью, белки, кодируемые этими генами, по-видимому, действуют только в мышечных клетках. Поэтому они не должны быть осложняющим фактором, если попадают в другие типы клеток. Одним из исключений может быть то, что SERCA2a может играть некоторую дополнительную роль в адипоцитах (жировых клетках), где он может действовать в термогенной (генерирующей тепло) способности. Сам белок сильно регулируется другими факторами, включая вторичное фосфорилирование по отношению к адреналину.
Сердце работает в широком диапазоне скоростей и нагрузок в соответствии с требованиями, предъявляемыми к нему телом. Для оптимального функционирования необходима точная настройка формы волны для удовлетворения этих требований сотнями различных ионных насосов и каналов в ячейке. При заболевании сердца ближайшая цель – просто добиться стабильной работы в состоянии покоя. В случае успеха замена дефектных белков с помощью новых методов лечения с использованием рекомбинантных вирусных векторов может стать общей альтернативой устройствам, поддерживающим сердечную деятельность.