Структура определяет функцию. Это – канон среди биологов, стремящихся понять роль протеина в органе путем картографирования положений его атомов и таким образом выводя трехмерную форму молекулы.
Но много протеинов, прибывших покрытый сахарными цепочками, изменяющими их структуры, влияя на способ, которым они взаимодействуют друг с другом, связывают с рецепторами, и даже действуют как лекарства. Теперь, новый анализ предлагает тревожащее предположение, что большинство публично депонированных структур этих сахарных придатков является неправильным.
Погрешности не только забивают базы данных карт протеина, но также и дезинформируют биологов и проектировщиков препарата, использующих структурную информацию для проектирования новых молекулярных методов лечения.Понятие, что сахарные структуры трудно придавить, не является новым, говорят Кэролайн Бертоззи, glycobiologist в Стэнфордском университете в Пало-Альто, Калифорния, кто не был вовлечен в исследование. Небольшой размер и гибкость сахарных молекул могут сделать его трудно для идентификации их точной структуры.
Однако, новая работа определяет количество масштаба проблемы и таким образом, “передает важное сообщение”, говорит Бертоцци. Неправильные структуры, она добавляет, “покажите широко распространенное незнание химии и glycobiology, или по крайней мере глубокого невнимания к [сахарному] компоненту” структуры протеина.Структурные биологи определяют формы протеинов и их приложенного сахара прежде всего с кристаллографией рентгеновских лучей.
Метод бомбардирует кристаллы, содержащие огромное количество идентичных протеинов с кратковременными вспышками рентгеновских лучей, и затем отслеживает, как те рентгеновские лучи рикошетят от. Различные атомы заставляют рентгеновские лучи отскакивать отличными способами. Путем наброска образцов рикошета исследователи могут решить наиболее вероятную конфигурацию протеина.
Однако, данные о рентгеновских лучах всегда имеют некоторое пятно им, делающее его бросающий вызов для назначения точного положения всех атомов.Структурные биологи обостряют свои изображения с компьютерным программным обеспечением моделирования, ограничивающим, где определенные атомы могут быть помещены, на основе хорошо понятых факторов, таких как длина связей между атомами и углами тех связей. “Это было очень успешно для протеина и, позже, компоненты нуклеиновой кислоты кристаллических структур”, говорит Кевин Коутэн, структурный биолог в Йоркском университете в Соединенном Королевстве. Однако “некоторые из тех ограничений отсутствуют или неправильно для сахара, и таким образом многих [сахарные структуры] были построены в нереалистичных формах”, говорит Джон Аджирр, структурный коллега биологии Коутэна в Йорке.
Cowtan, Agirre и их Йоркские коллеги сообщают онлайн в этом месяце по своей природе о Химической Биологии, что эта проблема широко распространена. Исследователи исследовали структуры почти 50 000 биологически соответствующего сахара в двух главных базах данных структур протеина, Банка данных протеина (PDB) и PDB_REDO. Используя специализированную на сахаре программу моделирования структуры, развитую Agirre, они проанализировали сырые данные о рентгеновских лучах каждого сахара, депонированного в базе данных для определения ее ожидаемой формы, и проверили, как хорошо это соответствовало структуре, о которой сообщают. Они выиграли каждый результат между 0 и 1, чтобы отразить, как хорошо результаты соответствовали, мера, которую они именуют как корреляция плотности.
Согласно Cowtan, выше 0.9 указывает очень хорошую подгонку, и уверенность в матче понижается быстро ниже этого.Для их статьи Йоркские исследователи сосредоточили свой анализ одной подгруппы сахара — названный N-glycan-forming D-пиранозидами — которые, как известно, принимают ряд определенных и энергично благоприятных conformations, такой как восходящее – или вниз стоящая миска.
На плюс сторона, Йоркские исследователи нашли, что 7,8% структур подгруппы имеет хорошую подгонку. Плохие новости: шестьдесят четыре процента имели корреляцию к плотности меньше чем 0,8, отражая то, что Аджирр называет “бедной адаптацией к экспериментальным данным”. И были худшие новости: “Двадцать пять процентов изученного сахара [сообщил, чтобы быть] в энергично невероятном conformations; они являются несомненно неправильными”, Аджирр завершает.Он и его соавторы отмечают, что в 1980-х, структурное сообщество биологии столкнулось с подобной проблемой распространенных ошибок в расположении атомов в аминокислотах и тех аминокислотах в протеинах.
Но сообщество решило его путем объединения для улучшения их программного обеспечения обработки и развития стандарта всего сообщества вычислительных положений структуры. Это еще не произошло с сахаром, говорит Коутэн. Но важная роль много игр сахара в сотовой связи и функции становится более ясной.
Так, он завершает, “целое структурное сообщество биологии должно быть взволновано по поводу получения, они исправляют”.