Мицуёси Накао, директор Института молекулярной эмбриологии и генетики Университета Кумамото и доцент Норико Сайто обнаружил, что кластер определенных некодирующих РНК механистически участвует в резистентности к эндокринной терапии в клетках рака груди человека. Кроме того, было обнаружено, что ресвератрол, разновидность полифенола, подавляет эти РНК и подавляет пролиферативную активность клеток рака молочной железы, которые приобрели устойчивость. Работа опубликована в Nature Communications 29 апреля 2015 г.
Рак груди – один из самых распространенных видов рака у женщин. В последние годы прогресс медицинских технологий улучшил как раннюю диагностику, так и новые методы лечения. Однако тот факт, что многие пациенты страдают от метастазов и последующего рецидива этого заболевания, является важным вопросом.
Ключом к пониманию природы клеток рака груди являются эстрогены и рецепторы эстрогена. Эти молекулы вместе представляют собой "замок и ключ" теория терапии рака груди. Около 60 ~ 70% случаев рака груди являются положительными по отношению к рецептору эстрогена-α (ER) и в значительной степени зависят от эстрогена для роста и выживания клеток. Таким образом, эндокринная терапия, например, с использованием ингибитора ароматазы, блокирует действие эстрогена и клинически наиболее эффективна при ER-положительном раке молочной железы. К сожалению, эти методы лечения часто сопровождаются рецидивом заболевания, потому что большинство опухолей молочной железы изначально поддаются лечению, но затем развиваются резистентность с помощью неизвестных механизмов. Рецидив рака также связан с метастазированием и инвазией. По этой причине долгождалось выявление механизма резистентности к терапии.
Для анализа процесса адаптации раковых клеток исследовательская группа использовала линию клеток рака груди человека MCF7. Эти клетки являются ER-положительными и могут продолжать рост даже после долгосрочной депривации эстрогена (LTED), как и раковые клетки, устойчивые к эндокринной терапии. Было определено, что экспрессия гена ER (ESR1) была повышена во время этой адаптации в клетках LTED, и что новые нкРНК, важные для адаптации клеток LTED, продуцируются из локуса гена ESR1 и активированного гена ESR1. Анализ флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) показал, что эти нкРНК, названные Элеонорами (локус ESR1, усиливающий и активирующий некодирующие РНК), были локализованы в месте активно транскрибируемого локуса ESR1, что приводило к образованию отдельных фокусов РНК в ядре. Далее было обнаружено, что ресвератрол, разновидность полифенола, оказывает репрессивное действие на Eleanors через ER и подавляет ген ESR1, который ингибирует пролиферативную активность клеток LTED.
Эти результаты раскрыли молекулярную основу устойчивого к эндокринной терапии рака молочной железы, продемонстрировав важную роль нового типа нкРНК-опосредованной регуляции локуса гена ESR1.
Таким образом, нкРНК Eleanors активно участвуют в эпигенетической адаптации ER-положительных клеток рака молочной железы за счет высокой экспрессии гена ESR1. Эти результаты подчеркивают опосредованные нкРНК механизмы адаптации раковых клеток, которые могут быть диагностическими и терапевтическими целями при устойчивом к эндокринной терапии раке молочной железы.