Рецидив опухоли после периода ремиссии является основной причиной смерти от рака. Способность раковых клеток оставаться в спящем состоянии во время и после терапии, только чтобы повторно активироваться в более позднее время, часто с большей агрессивностью, является одним из наименее изученных аспектов болезни.
Исследователи UCSF, работающие в лаборатории Эмина Малтепе, доктора медицины, доктора философии, доцента педиатрии, под руководством младшего специалиста-исследователя Куроша Амери, доктора философии, определили белок, который играет решающую роль в этом процессе.
Борьба с устойчивыми раковыми клетками
Ядро солидных опухолей состоит из некротических или умирающих клеток. Амери и его коллеги сконцентрировались на части опухолей, которая непосредственно окружает эти некротические ядра, которая известна как перинекротическая область.
Раковые клетки в перинекротической области традиционно было труднее уничтожить, чем клетки, расположенные ближе к поверхности опухоли, потому что они лишены как кислорода, так и питательных веществ – факторов, которые способствуют устойчивости к терапии.
Классическим регулятором клеточных ответов на условия с низким содержанием кислорода является фактор транскрипции, известный как фактор 1, индуцируемый гипоксией, или HIF-1. Перинекротические области парадоксальным образом лишены активности HIF-1, но они сохраняют экспрессию небольшого подмножества генов-мишеней HIF.
Авторы нового исследования обнаружили, что белковый продукт одного из этих генов, митохондриальный белок HIGD1A, позволяет клеткам выживать в экстремальных условиях глубоко в опухоли, подавляя их метаболизм и производство токсичных активных форм кислорода (АФК).
Ключевой белок подавляет рост опухоли
Когда ученые сконструировали опухоли для сверхэкспрессии HIGD1A, опухоли резко подавили их рост, как сообщила команда в феврале. 17 выпуск Cell Reports. Но общая выживаемость опухолевых клеток была значительно увеличена, и эти эффекты наблюдались даже у мышей, которым не хватало белка HIF-1.
Чтобы понять механизмы, лежащие в основе этих эффектов, авторы искали взаимодействия между HIGD1A и другими митохондриальными белками. Они обнаружили, что он взаимодействует с компонентами цепи переноса электронов, отвечающими за потребление кислорода, а также за производство АФК. Экспрессия белка HIGD1A снижает потребление кислорода, но вызывает повышенное образование митохондриальных АФК, что приводит к активации клеточных антиоксидантных механизмов, управляемых другим важным метаболическим регуляторным белком, AMP-зависимой киназой или AMPK.
Удивительно, но исследователи обнаружили, что ген HIGD1A не активируется гипоксией или кислородным голоданием при раке человека, даже несмотря на то, что ген рекрутирует HIF-1 в свою промоторную область. Отсутствие экспрессии HIGD1A в ответ только на гипоксию было связано с повышенным метилированием регуляторных областей гена HIGD1A, которое можно было преодолеть в экспериментах либо путем применения фармакологических ДНК-деметилирующих агентов, либо путем комбинированной депривации кислорода / глюкозы, условий, которые имитируют перинекротический период. среда.
Эти данные предполагают, что HIGD1A играет важную роль в механизмах покоя опухоли и может быть новой мишенью для терапии рака. Тяжелая недостаточность кислорода и питательных веществ снижает уровни фермента ДНК-метилтрансферазы при множественных раковых заболеваниях человека, обеспечивая экспрессию HIGD1A, и может представлять собой широко распространенный механизм, обеспечивающий выживание опухолевых клеток в этих экстремальных условиях с дефицитом HIF.
Путем дальнейшего анализа этих механизмов исследователи надеются найти новые инструменты для нацеливания на спящие раковые клетки и снижения частоты рецидивов опухолей.