Клетка рака поджелудочной железы. Ядро окрашено в синий цвет, волокна цитоскелета помечены красным флуоресцентным красителем. Источник: Dr. Натали Гизе, Хирургическая университетская клиника Гейдельберга
Рак поджелудочной железы считается типом рака с самой низкой выживаемостью. Менее семи из 100 пациентов выживают в течение первых пяти лет после постановки диагноза. Клиницисты связывают этот разрушительный прогноз с двумя обстоятельствами: рак поджелудочной железы часто не вызывает никаких признаков или симптомов, и к тому времени, когда они обнаруживаются, в большинстве случаев они уже достигли очень запущенной стадии. Кроме того, они очень рано распространяются за пределы поджелудочной железы.
"Мы думаем, что клетки часто уже обладают метастатической способностью еще до того, как трансформируются в раковые клетки," сказал Йорг Хойзель из Немецкого центра исследования рака (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) в Гейдельберге. Это противоречит общепринятой концепции, согласно которой раковые клетки претерпевают серию мутаций в процессе роста опухоли, чтобы приобрести способность покинуть первичный участок опухоли и начать мигрировать в другие части тела.
"Чтобы проверить эту гипотезу, мы провели поиск в опухолевых клетках на предмет молекулярных изменений, указывающих на тенденцию к раннему распространению," Хохейзель объяснил. Хохейзель и его коллеги сосредоточили свои поиски на так называемых микроРНК. Эти молекулы, которые содержат всего около 20 строительных блоков, регулируют множество функций клетки. Исследователи изучили, влияют ли эпигенетические изменения – изменения, которые не изменяют основную последовательность ДНК наследственного вещества человека – в клетках поджелудочной железы на производство этих регуляторных молекул. С этой целью они сравнили образцы раковой ткани с нормальной тканью, а также с хронически воспаленной тканью поджелудочной железы. Хроническое воспаление поджелудочной железы (панкреатит) – важный фактор риска, который приводит к 15-кратному увеличению вероятности заражения раком поджелудочной железы.
Команда Хохейзеля определила ряд дифференциально экспрессируемых микроРНК. Среди них особое внимание исследователей привлек miR-192. Хотя miR-192 в больших количествах встречается в здоровой поджелудочной железе, его уровни очень низкие в воспаленной или раковой ткани. Используя уровни miR-192 в клетках, исследователи смогли с очень высокой степенью достоверности различать нормальную и хронически воспаленную ткань поджелудочной железы, а также здоровую ткань поджелудочной железы и рак поджелудочной железы. Напротив, они не обнаружили различий в уровнях miR-192 между хронически воспаленной и злокачественной тканью или между различными стадиями опухоли.
Их наиболее важным наблюдением было то, что время выживания пациентов после того, как у них был диагностирован рак, было особенно долгим, если их опухоли продуцировали miR-192 на относительно высоких уровнях. Таким образом, низкие уровни miR-192 в опухолевой ткани являются четким маркером быстро прогрессирующего заболевания. Исследователи также идентифицировали целевую молекулу miR-192: miR-192 блокирует выработку белка, который, как известно, способствует прогрессированию рака.
Чтобы определить, являются ли пониженные уровни miR-192 лишь случайным побочным эффектом рака и воспаления или они действительно влияют на прогрессирование опухоли, исследователи оснастили раковые клетки поджелудочной железы дополнительными miR-192. В результате скорость деления и инвазивность были снижены, а раковые клетки погибли в результате апоптоза.
"Наша интерпретация этих результатов заключается в том, что эпигенетические изменения, которые происходят уже в воспаленной ткани поджелудочной железы, приводят к снижению продукции miR-192. Это означает, что клетки приобретают способность к инвазии и метастазированию, что изначально не имеет последствий," Хохейзель объяснил. "Фактическая трансформация в раковые клетки вызвана другими, не связанными с этим факторами и может произойти позже. Результатом являются раковые клетки, которые с самого начала способны проникать в окружающие ткани и распространять метастазы. "
Хохейзель и его сотрудники теперь намерены изучить, можно ли использовать miR-192 в качестве клинического маркера рака поджелудочной железы и можно ли использовать его в качестве отправной точки для новых вариантов лечения или профилактики рака поджелудочной железы.