Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Гарвардского института стволовых клеток разработали моделируемую мышью модель метастатического рака молочной железы в головной мозг и продемонстрировали потенциал терапии на основе стволовых клеток для устранения метастатических клеток из мозга и увеличения выживаемости. В исследовании, опубликованном в журнале Brain, также описана стратегия предотвращения потенциальных негативных последствий терапии стволовыми клетками.
"Метастатические опухоли головного мозга – часто из-за рака легких, молочной железы или кожи – являются наиболее часто наблюдаемыми опухолями в головном мозге и составляют около 30 процентов метастазов рака молочной железы на поздних стадиях," говорит Халид Шах, магистр медицины, доктор философии, директор лаборатории молекулярной нейротерапии и визуализации в отделениях радиологии и неврологии MGH, который руководил исследованием. "Наши результаты являются первыми, которые дают представление о способах нацеливания на метастазы головного мозга с помощью молекул, направленных на стволовые клетки, которые специфически вызывают гибель опухолевых клеток, а затем устраняют терапевтические стволовые клетки."
В поисках новых, специфичных для опухолей методов лечения, которые могли бы воздействовать на множественные метастазы в головной мозг без повреждения соседних тканей, исследовательская группа сначала разработала мышиную модель, которая более точно имитирует то, что наблюдается у пациентов. Они обнаружили, что введение в сонную артерию клеток рака молочной железы, которые экспрессируют маркеры, позволяющие им проникать в мозг – клетки, помеченные биолюминесцентными и флуоресцентными маркерами, позволяющие отслеживать с помощью технологий визуализации, – привело к образованию множества метастатических опухолей по всему мозгу, имитирующих то, что есть. наблюдается у пациентов с запущенным раком груди. Текущие терапевтические возможности для таких пациентов ограничены, особенно при большом количестве метастазов.
Чтобы разработать потенциальную новую терапию, исследователи сконструировали популяцию нервных стволовых клеток для экспрессии мощной версии гена под названием TRAIL, который кодирует молекулу, активирующую рецепторы, вызывающие гибель клеток, обнаруживаемые только на поверхности раковых клеток. Предыдущие исследования Шаха и его коллег показали, что два типа стволовых клеток естественным образом притягиваются к опухолям головного мозга. После первой проверки на своей модели, что стволовые клетки, введенные в мозг, будут перемещаться к множеству метастатических участков, а не к свободным от опухолей участкам, команда имплантировала TRAIL-экспрессирующие стволовые клетки в мозг мышей с метастазами, что уменьшило рост опухолей. Введение TRAIL-экспрессирующих стволовых клеток в сонную артерию, что является вероятной стратегией для клинического применения, привело к значительно более медленному росту опухоли и увеличению выживаемости по сравнению с животными, получавшими неизмененные стволовые клетки или контрольные инъекции.
Для безопасного использования терапии на основе стволовых клеток против метастазов в головной мозг необходимо предотвратить сохранение сконструированных клеток в головном мозге, где они могут повлиять на нормальную ткань и, возможно, вызвать новые опухоли. Чтобы облегчить удаление терапевтических стволовых клеток из мозга по завершении терапии, исследователи создали клетки, которые, помимо TRAIL, экспрессируют вирусный ген HSV-TK, что делает их восприимчивыми к действию противовирусного препарата ганцикловира. Несколько тестов на культивируемых клетках показали, что ганцикловир вызывает гибель стволовых клеток, экспрессирующих HSV-TK, а испытания на мышиной модели подтвердили, что введение препарата после успешного лечения метастазов в головной мозг успешно элиминировало терапевтические стволовые клетки, которые также экспрессировали HSV-TK.
Шах и его команда в настоящее время разрабатывают аналогичные животные модели метастазов в мозг от рака легких и от меланомы. Они также работают над улучшением понимания терапевтической эффективности одновременного воздействия на несколько опухолеспецифических молекул на поверхности метастатических клеток в головном мозге и ожидают, что их результаты внесут важный вклад в разработку новых целевых методов лечения метастатических опухолей в головном мозге.