Раковые опухоли нужно кормить. Их нерегулируемый рост требует постоянного притока крови и питательных веществ. Таким образом, один из способов, которым исследователи пытались уничтожить рак, – это нацеливаться на клетки, претерпевающие метаболические сдвиги, которые обеспечивают быстрый рост опухоли.
Тем не менее, новые данные исследователей из Пенсильванского университета предполагают, что при таких усилиях, возможно, был упущен ключевой путь, который позволяет изменения в метаболизме, приносящие пользу опухолям. Их работа показывает, что митохондриальный стресс сам по себе может запускать метаболические сдвиги посредством пути, который включает p53, белок, который, как известно, играет важную роль в развитии рака.
"Во всех пяти линиях раковых клеток, которые мы рассмотрели, мы увидели, что р53 индуцируется, когда нарушается функция митохондрий," сказал старший автор Нараян Авадхани, профессор биохимии Харриет Эллисон Вудворд на факультете биомедицинских наук Школы ветеринарной медицины Пенсильвании. "Это привело к нашему открытию, что можно способствовать росту опухоли независимо от пути HIF-1α, который до этого момента был основной целью терапевтических вмешательств."
Исследование указывает на новый фактор, который может помочь нам понять, как прогрессирует рак. Возможно, что маркеры метаболического стресса могут даже служить биомаркером агрессивности рака или вероятности его распространения.
Авадхани объединился с Аниндей Роем Чоудхури из Penn Vet, ведущим автором и научным сотрудником, и Сержем Ю. Фукс, профессор клеточной биологии, а также доктор философии.D. студент Эппл Лонг и Анил Растги, Т. Гри Миллер, профессор гастроэнтерологии, Медицинская школа Перельмана Пенна. Авадхани и Фукс также являются членами Центра сравнительной онкологии Мари Лоу при Пенн Вет.
Работа опубликована в журнале Онкоген.
В более ранних исследованиях Авадхани и его коллеги показали, что нарушение митохондрий может привести к росту опухоли. Митохондрии часто называют "электростанции" клеток, потому что они производят АТФ, валюту молекулярной энергии, которую клетки используют для выполнения своих разнообразных функций. В соответствующей работе исследователи также наблюдали, что воздействие на митохондрии стресса также вызывает увеличение уровня p53, но до сих пор не проводили последующих действий по этому открытию.
Поскольку р53 мутирует почти в 50% случаев рака человека, широко распространено мнение, что он обладает функцией подавления опухолей. Исследователи решили более подробно изучить связь между митохондриальным стрессом и p53.
Они экспериментально истощили митохондриальную ДНК, чтобы вызвать митохондриальный стресс в шести клеточных линиях, включая несколько линий раковых клеток, и обнаружили, что уровни p53 увеличиваются в ответ на истощение мтДНК в каждом типе клеток. Поскольку известно, что активность HIF-1α играет как комплементарные, так и противоречивые роли в раке по отношению к p53, они затем посмотрели, как этот белок отреагировал. Они обнаружили, что p53 ингибирует активность HIF-1α.
Рассматривая конкретно линию клеток рака толстой кишки человека, в которой экспериментально удален p53, они снова обнаружили связь с HIF-1α: его активность была в шесть раз выше в линии клеток рака толстой кишки с истощенным p53, чем в клетках рака толстой кишки дикого типа. линия, еще одно свидетельство того, что p53 ингибирует HIF-1α.
Чтобы гарантировать, что это не было строго связано с истощением митохондриальной ДНК, исследователи вызывали митохондриальный стресс, используя другие средства, в том числе с помощью химических агентов и разрушения мембраны, и обнаружили, что все индуцированные p53.
Дальнейшее исследование показало, что p53 снижает уровни HIF-1α в ядре и цитоплазме клеток и что гены, отвечающие на HIF-1α, притупляются, когда митохондриальная ДНК истощается. Примечательно, что они обнаружили, что экспрессия нескольких генов, участвующих в гликолизе, метаболическом процессе, с помощью которого клетки расщепляют сахар для получения энергии, резко возросла в клетках, в которых мтДНК была истощена. Некоторые из них были теми же генами, которые обычно регулирует HIF-1α, что указывает на митохондриальный стресс как схожий, но совершенно отдельный путь, по которому метаболический сдвиг может происходить в раковых клетках.
Наконец, команда продемонстрировала, что в клетках с истощенной мтДНК, p53 физически мешает HIF-1α, препятствуя его связыванию с промоторами генов, как это было бы в норме, и способствуя убиквитинизации HIF-1α, процессу, который маркирует белок для деградации в сотовый.
Результаты указывают на новое направление и возможные новые цели для предотвращения метаболических сдвигов, которые могут способствовать созданию благоприятной среды для роста рака.
"Мы показываем, что митохондриальный стресс – это сила, с которой нужно считаться," Авадхани сказал. "Если люди сосредоточены только на HIF-1α, чтобы предотвратить изменение метаболизма, этого может быть недостаточно. Митохондриальный стресс может вызвать все те же изменения."
Авадхани и его коллеги следят за этими выводами, работая над разработкой терапевтических вмешательств, нацеленных на молекулярные маркеры митохондриального стресса, в попытке предотвратить метаболический сдвиг, который может помочь накормить солидные опухоли.